Położnictwo

Zespół antyfosfolipidowy w ciąży

Raj Rai MRCOG i Lesley Regan MD, MRCOG, Akademicki Oddział Położnictwa i Ginekologii, Mint Wing, ICSM, Southwalk Road, London W2 IPG, Wielka Brytania. Tłumaczył Sławomir Kaczorowski

Wprowadzenie

Dla zespołu antyfosfolipidowego, który został opisany po raz pierwszy w latach 80-tych, charakterystyczny jest związek między obecnością we krwi przeciwciał antyfosfolipidowych (aPL) a:

1. poronieniami nawykowymi (PN),

2. zmianami zakrzepowymi i

3. małopłytkowością:

Poza wymienionymi trzema stanami klinicznymi obecność przeciwciał antyfosfolipidowych wiąże się także z niepłodnością, ciężkimi stanami przedrzucawkowymi, opóźnieniem rozwoju wewnątrzmacicznego, przedwczesnym oddzielaniem się łożyska i zgonami wewnątrzmacicznymi płodu^2-6. Wspólną cechą wymienionych postaci patologii ciąży jest nieprawidłowe zagnieżdżenie jaja płodowego.

PRZECIWCIAŁA ANTYFOSFOLIPIDOWE

Dwa przeciwciała antyfosfolipidowe o największym znaczeniu klinicznym, to antykoagulant tocznia (LA) i przeciwciała antykardiolipinowe (aCL). Wiązanie LA i aCL z fosfolipidami uzależnione jest od obecności kofaktora. Kofaktorem dla antykoagulanta toczniowego jest protrombina, a dla aCL jest b2 glikoproteina I (b2GPI) - występujący w warunkach naturalnych antykoagulant.

Wyniki badań obecności przeciwciał aPL mogą się znacznie różnić w różnych laboratoriach. Spowodowane jest to stosowaniem różnych testów wykrywających aPL, a także zmienną naturą samych przeciwciał. W celu oznaczenia aPL krew żylną należy pobierać igłą o dużym świetle zaciskając opaskę uciskową na ramieniu bardzo lekko - ma to zapobiegać aktywacji płytek. Jeśli jednak dojdzie do aktywacji płytek, może to dać fałszywie ujemne wyniki przy ocenie obecności LA. Antykoagulant toczniowy wykrywa się w testach in vitro, które wykorzystują jego zdolność do wydłużania zależnej od fosfolipidów reakcji krzepnięcia. Do wykrywania antykoagulanta toczniowego powszechnie stosuje się czas częściowej tromboplastyny po aktywacji (APTT), przy czym wynik tego badania zależy od zawartości fosfolipidów w odczynniku. Ocena trzech różnych testów na obecność antykoagulanta tocznia wykazała, że test z rozcieńczonym jadem żmii Russella [dRVVT] pozwala wykryć LA znacznie częściej, niż APPT czy czas kaolinowy (KCT)⁷. Przeciwciała antykardiolipinowe (aCL) wykrywa się za pomocą standardowej metody immunoadsorpcji enzymatycznej (ELISA). Za pozytywny wynik uznaje się poziomy przeciwciał klasy IgG powyżej 5 jednostek i przeciwciał klasy IgM powyżej 3 jednostek⁸.

Do ustalenia rozpoznania zespołu antyfosfolipidowego konieczne są co najmniej dwa dodatnie oznaczenia w kierunku LA lub aCL, przeprowadzone w odstępie
co najmniej 8 tygodni¹. U bardzo wielu osób stwierdza się tylko przejściowo dodatnie wyniki, które mogą być spowodowane pobraniem krwi na badanie w czasie trwania zakażenia wirusowego lub infekcji innym drobnoustrojem chorobotwórczym. Wyniki takich testów nie mają znaczenia klinicznego.

PRZECIWCIAŁA ANTYFOSFLIPIDOWE A NIEPOMYŚLNY PRZEBIEG CIĄŻY

Poronienia nawykowe - utrata trzech lub więcej kolejnych ciąż są jedną z charakterystycznych cech zespołu antyfosfolipidowego. Większość publikacji donosi, że u 15% kobiet z nawracającymi poronieniami stwierdza się trwale dodatnie wyniki badań w kierunku aPL⁷, zaś u kobiet z niskim ryzykiem położniczym przeciwciała stwierdza się rzadziej niż u 2%^9,10. W naszych badaniach obejmujących 500 kobiet z poronieniami nawracającymi najczęściej wykrywano antykoagulant tocznia (62%), przeciwciała antykardiolipinowe (aCL) klasy IgG (15%) i przeciwciała antykardiolipinowe (aCL) klasy IgM (9%). U pozostałych 14% kobiet stwierdzono dodatnie testy zarówno w kierunku LA, jak i aCL⁷. Rzadkie równoczesne występowanie dodatnich wyników badań na obecność zarówno LA jak i aCL wynika z tego, że są to dwa zupełnie różne przeciwciała i dlatego ważne jest, by jednocześnie poszukiwać obu immunoglobulin.

Kobiety z poronieniami nawykowymi (PN) związanymi z obecnością aPL, mają wysokie ryzyko ponownej straty ciąży, jeżeli nie będzie stosowane żadne leczenie farmakologiczne. W badaniu, w którym prowadzono prospektywną, od chwili uzyskania pozytywnego wyniku testu ciążowego, obserwację kobiet z nawracającymi poronieniami wykazano, że wskaźnik poronień u kobiet z zespołem antyfosfolipidowym wynosił 90%, natomiast u kobiet, u których przyczyna nawracających poronień nie była znana - 34%¹¹. Większość kobiet z aPL roniła w pierwszym trymestrze ciąży, w okresie, w którym możliwa była już rejestracja czynności serca płodu. Natomiast w grupie kobiet z nawracającymi poronieniami o niejasnej etiologii najczęściej stwierdzano puste jajo płodowe.

Oprócz nawracających poronień obecność przeciwciał aPL wiąże się z: niepłodnością, ciężkim stanem przedrzucawkowym, opóźnieniem rozwoju wewnątrzmacicznego płodu, odklejeniem łożyska oraz zgonem wewnątrzmacicznym płodu. Wydaje się, że szeroko zakrojone badania przesiewowe na obecność aPL umożliwią ustalenie grupy kobiet ze znamiennie zwiększonym ryzykiem niepomyślnego przebiegu ciąży.

Badania prospektywne obejmujące 1600 kobiet bez utraty ciąży w wywiadzie wykazały, że obecność zależnych od b2GPI przeciwciał aCL w 10. tygodniu ciąży znacząco zwiększa ryzyko niepomyślnego zakończenia ciąży w porównaniu do kobiet, u których przeciwciał aCL nie stwierdzono⁶. W tym badaniu do zgonu wewnątrzmacicznego płodu doszło u 25% kobiet, u których wykryto zależne od b2GPI aCL, w porównaniu do 0.5% kobiet, u których wynik testu na obecność aCL był ujemny, (ryzyko względne 52.4; przy 95% przedziale ufności 12.7 - 216.3). Podobnie u kobiet z zależnymi od b2GPI przeciwciałami aCL istnieje
18 razy większe względne ryzyko wystąpienia opóźnienia rozwoju wewnątrzmacicznego i 22 razy większe względne ryzyko powstania stanu przedrzucawkowego w porównaniu do kobiet, u których nie wykryto aCL. Kolejne ważne wnioski płynące z tego badania przemawiają za tym, że przeciwciała aCL, które nie są zależne od b2GPI, nie wpływają w znaczący sposób na wzrost ryzyka powikłań w czasie ciąży. Obserwacje te potwierdzają wnioski płynące z wcześniejszego badania pochodzącego z Nowej Zelandii, w którym 933 kobiety z niskim ryzykiem badano na początku II trymestru; pozytywne wyniki testów na obecność LA i/lub aCL wiązały się z późniejszym występowaniem stanu przedrzucawkowego i obumarciem płodu¹⁰.

Wydaje się, że obecność aPL ma znaczenie w patogenezie powikłań ciążowych u kobiet z cukrzycą insulinozależną (IDDM), chorobą o podłożu autoimmunologicznym. Według Boddiego i wsp. u 34% kobiet ciężarnych z IDDM wynik badania w kierunku aPL był dodatni¹² i tu również obecność aPL wiązała się z rozwojem stanu przedrzucawkowego i opóźnieniem wzrostu wewnątrzmacicznego płodu (IUGR). Badania te mogą przyczynić się do wyjaśnienia utrzymującej się ciągle wysokiej okołoporodowej zachorowalności i umieralności wśród kobiet z IDDM, pomimo ścisłego monitorowania glikemii zarówno w okresie prenatalnym, jak i podczas ciąży.

MECHANIZMY STRATY CIĄŻ ZWIĄZANE Z aPL

Dane dotyczące zespołu antyfosfolipidowego, które pochodzą z badań na zwierzętach i badań in vitro z użyciem ludzkich tkanek sugerują, że przeciwciała aPL prowadzą do niepomyślnego zejścia ciąży w mechanizmie upośledzonej implantacji zarodka, a w późniejszej ciąży powodują powstanie zakrzepicy w naczyniach macicy i łożyska.

De Wolf i wsp. jako pierwsi przedstawili szczegółowy opis zmian histopatologicznych łożyska kobiety, u której doszło do obumarcia płodu związanego z obecnością antykoagulanta tocznia (LA)¹³. Pacjentka straciła wszystkie trzy poprzednie ciąże, a w wywiadzie miała epizod zakrzepicy żylnej i zastawkowej choroby serca. Badanie makroskopowe łożyska wykazało zawał obejmujący ponad 50% łożyska. Mikroskopowo potwierdzono te zmiany, wykazując ponadto zamknięcie przestrzeni międzykosmkowej. Badanie tętnic spiralnych płyty podstawnej wykazało obecność uszkodzeń pod postacią martwicy włóknikowej, miażdżycowych ognisk kaszowatych i zakrzepicy naczyń. We wnioskach podano, że zmniejszenie przepływu krwi pomiędzy macicą a łożyskiem było następstwem wyżej opisanych zmian i prowadziło do zawału łożyska i następowej śmierci płodu.

Kolejne badania potwierdziły obserwacje De Wolfa.
Out i wsp. przebadali łożyska 45 kobiet, u których w wywiadzie stwierdzono wewnątrzmaciczną śmierć płodu (średnio 25. tydzień ciąży; przedział 16-39)¹⁴. U 16 z nich stwierdzono obecność przeciwciał aPL. Chociaż łożyska nadsyłano z terenu całej Holandii, badała je jedna osoba, która nie miała wglądu w historie chorób i immunologiczny stan pacjentek. Obserwowane zmiany, takie jak zmniejszenie się powierzchni błon naczyniowo-nabłonkowych, włóknienie, kosmki o zmniejszonej liczbie naczyń, zakrzepica i zawał występowały częściej w przypadku kobiet z dodatnim wynikiem w kierunku aPL niż u tych, u których wynik był ujemny. Nie obserwowano różnic w obrazach łożysk w zależności od klasy przeciwciał antykardiolipinowych (IgG lub IgM) aCL, lub LA. Wynik badania nie zależał również od poziomu aCL. Warto podkreślić, że w trzech przypadkach z obecnością aPL, w łożyskach nie stwierdzono żadnej zmiany opisanej powyżej i że podobne obrazy czasami spotyka się u kobiet bez przeciwciał aPL. Dlatego też żadnej z wymienionych cech nie można uznać za swoistą, związaną z obecnością aPL, towarzyszącą utracie ciąży. Podczas badań prospektywnych Hanly i wsp. obserwowali podobne obrazy histologiczne u trzech kobiet z toczniem układowym (SLE), u których nastąpiły poronienia pomiędzy 12. a 27. tygodniem ciąży oraz u jednej kobiety, której noworodek zmarł po rozwiązaniu ciąży w trybie nagłym z powodu zagrażającej zamartwicy płodu¹⁵. Wszystkie cztery kobiety miały LA i trombocytopenię, zaś dziesięć z wcześniejszych jedenastu ciąż u tych kobiet zakończyło się poronieniem. Rozległy zawał stwierdzono w jednym przypadku, w drugim olbrzymi krwiak wewnątrzłożyskowy. Łożyska kobiet z SLE ważyły mniej niż prawidłowe łożyska z grupy kontrolnej.

Nayar i Large opisali niedawno patologię naczyń doczesnej oraz rozległy zawał w obrębie kosmków w I trymestrze ciąży, u kobiety po poronieniu, chorej na SLE, u której stwierdzono jednocześnie obecność aCL klasy IgG i IgM oraz LA¹⁶.

Mechanizm wczesnej utraty ciąży może być wtórny do niedostatecznego przepływu krwi matczynej przez zmienione chorobowo naczynia doczesnej, co prowadzi do niedotlenienia płodu i do poronienia. Utrata ciąży w późniejszym okresie może być następstwem łagodniejszej postaci tego samego procesu chorobowego.

Badania in vitro sugerują również, że obumarcie płodu u kobiet z aPL może mieć podłoże zakrzepowe. Peacemen i wsp. donoszą, że frakcja IgG wyizolowana od pacjentek z LA, inkubowana w obecności tkanki łożyska pobranego z prawidłowej ludzkiej ciąży, prowadzi do znacznego wzrostu syntezy tromboksanu (synteza prostacykliny nie ulega zmianie). W przypadku frakcji immunoglobulin pochodzących od zdrowych dawców z grupy kontrolnej takiego wzrostu nie obserwowano¹⁷.

Aneksyna V (znana również jako antykoagulant łożyskowy Protein-I) ma ciężar 35kD, wiąże się z zewnętrznie położonymi grupami anionowymi fosfolipidów, czyniąc je niezdolnymi do tworzenia skrzepów. Rend i wsp. donoszą, że kobiety z przeciwciałami aPL mają znacząco mniejszą ilość aneksyny V pokrywającej powierzchnię międzykosmkową, w porównaniu ze zdrowymi kobietami oraz kobietami bez obecności przeciwciał aPL, lecz z poronieniami w wywiadzie¹⁸. Można się spodziewać, że obniżony poziom aneksyny V na powierzchni syncytiotrofoblastu jest tym czynnikiem, który przyczynia się do wytworzenia
się skrzepliny.

Dane pochodzące z modeli zwierzęcych zespołu antyfosfolipidowego sugerują, że przeciwciała aPL upośledzają funkcję trofoblastu, jednak nie w mechanizmie związanym z zakrzepicą, lecz poprzez bezpośredni wpływ na łożysko. Rote, Lyden i wsp. donoszą, że przeciwciała aPL wiążą się z fosfolipidami zlokalizowanymi na powierzchni trofoblastu, efektem czego jest bezpośrednie uszkodzenie komórki^19,20. Proces ten hamuje formowanie się syncytium komórkowego, prowadząc do wadliwego powstawania doczesnej. Sthoeger i wsp. przeprowadzili doświadczenie, w którym myszy były zarówno aktywnie, jak i pasywnie immunizowane monoklonalnym IgM aCL. Zaobserwowano, że u myszy tych dochodziło do niskiej liczby zapłodnień i wysokiego odsetka resorpcji płodu. Łączyło się
to z upośledzonym zagnieżdżaniem się jaja płodowego i wiązaniem aCL z trofoblastem.

Porzucając tradycyjne przekonania, Fischman i wsp. zaproponowali nowe podejście, według którego defekt układu cytokiny - czynniki wzrostowe stanowi pierwotną nieprawidłowość w stratach ciąż związanych z obecnością aPL²². Interleukina-3 (IL-3), cytokina należąca do rodziny cytokin powodujących powstawanie kolonii, działa jak pozytywny bodziec sprzyjający implantacji zarodka, promując rozrost trofoblastu. Podczas prawidłowej ciąży ludzkiej poziomy IL-3 wzrastają, osiągając szczyt tuż przed rozwiązaniem. Fishmann i wsp. donoszą, że u myszy z eksperymentalnie wywołanym APS, obserwuje się niedobór IL-3 i jednocześnie wyraźnie wyższy odsetek resorpcji płodów. Ta grupa badaczy oceniała wpływ rekombinowanej mysiej IL-3 (mrIL-3) na ciężarną mysz z doświadczalnie wywołanym zespołem APS. Monoklonalne mysie aCL było wstrzykiwane do żyły ogonowej myszy w 24 godziny po pokryciu. Następnie myszy podzielono na dwie grupy. Myszom z jednej grupy podawano dootrzewnowo mrIL-3 w 6.5, 8.5 i 10.5 dniu po pokryciu, podczas gdy grupie drugiej podawano bufor fosforanowy (PBS). W piętnastym dniu ciąży myszy uśmiercono. Wśród myszy, którym podano PBS (grupa kontrolna) resorpcja płodu wystąpiła u 32%, podczas gdy w grupie, której podawano rmIL-3 tylko w 4% przypadków.

Te znakomite wyniki uzyskane z IL-3 oraz dane pochodzące z opisanych modeli mysich sugerują, że przeciwciało aPL może oddziaływać na poziomie trofoblastu przyczyniając się do utraty płodu. Popierają je obserwacje, w których stwierdza się częstsze występowanie przeciwciał reagujących z trofoblastem wśród kobiet z aCL i obciążonym wywiadem położniczym, w porównaniu z kontrolną grupą kobiet, w której nie stwierdza się przeciwciał aCL ani strat ciąży w wywiadzie²³.

LECZENIE STRAT CIĄŻ ZWIĄZANYCH Z PRZECIWCIAŁAMI aPL

Stosowano różne leki, takie jak aspiryna, heparyna i sterydy w monoterapii lub łącznie, aby wpłynąć korzystnie na przebieg ciąży u kobiet z zespołem antyfosfolipidowym. Wbrew oczekiwaniom sterydy nie mają większego wpływu na ostateczny efekt ciąży²⁴. W dwóch badaniach autorzy donoszą, że leczenie kobiet z nawracającymi poronieniami, związanymi z obecnością przeciwciał aPL niskimi dawkami aspiryny w połączeniu z heparyną, prowadzi do znamiennie wyższego odsetka żywych urodzeń w porównaniu do efektów samej aspiryny^{25, 26}. W naszym badaniu, kobiety z chwilą potwierdzenia ciąży dodatnim testem ciążowym rozpoczynały leczenie aspiryną w niskich dawkach (75 mg/dzień). Wszystkie kobiety uczestniczyły w kolejnych badaniach
USG w I trymestrze ciąży. Gdy w badaniu USG uwidoczniono czynność serca płodu, pacjentki randomizowano. Jedna grupa kontynuowała przyjmowanie samej aspiryny, druga dostawała aspirynę wraz ze wstrzyknięciem podskórnym niefrakcjonowanej heparyny w dawce 5000 i.u. co 12 godzin. Zarówno leczenie aspiryną jak i heparyną było kontynuowane do 34. tygodnia ciąży. Odsetek żywych urodzeń w grupie kobiet leczonych tylko aspiryną wynosił 40%, zaś u leczonych aspiryną i heparyną obserwowano znacznie lepsze wyniki, sięgające 71%. Na różnice te ma wpływ większy odsetek strat ciąż w grupie leczonej samą aspiryną w pierwszym trymestrze. W ciążach, które przekroczyły 14 tygodni, nie wykazano różnic w odsetku żywo urodzonych dzieci pomiędzy tymi dwiema grupami terapeutycznymi.

Komentując te prace Backos i wsp. zauważają, że chociaż leczenie aspiryną i heparyną powodowało wyższy odsetek żywo urodzonych dzieci, to jednak pomyślnie zakończone ciąże charakteryzowały się wysokim odsetkiem powikłań: 30% porodów odbyło się przed 37. tygodniem ciąży.
W 22% przypadków stwierdzono znamienne opóźnienie rozwoju wewnątrzmacicznego (waga urodzeniowa < 2.5 kg)²⁷. Obserwowano również wysoki odsetek stanów zagrożenia płodu będący w 23% przyczyną konieczności wykonania cięcia cesarskiego.

Największy niepokój, związany z długim stosowaniem heparyny w czasie ciąży, budzi ryzyko rozwoju osteopenii. Dahlman i wsp. przebadali 39 ciężarnych, którym jako profilaktykę zakrzepową podawano średnią dzienną dawkę 17300 jednostek heparyny przez okres 28 tygodni²⁸.
Do oceny uwapnienia kości zastosowali oni jednoenergetyczną densytometrię fotonową w obrębie dystalnego odcinka przedramienia. U kobiet leczonych heparyną w czasie ciąży stwierdzili oni znamienne obniżenie się masy kości beleczkowatej w porównaniu do grupy kontrolnej. Obniżenie masy kostnej było odwracalne po zaprzestaniu leczenia. Dwa inne badania, w których wykonywano seryjnie pomiary gęstości kości w czasie ciąży donoszą, że ani niskie dawki niefrakcjonowanej heparyny, ani heparyna niskocząsteczkowa podawane przez ponad 28 tygodni ciąży nie powodowały znaczącego obniżenia gęstości kości mierzonej w obrębie kręgosłupa lędźwiowego^26,29.

WNIOSKI

Obecność przeciwciał antyfosfolipidowych wiąże się z ryzykiem niepomyślnego zakończenia ciąży we wszystkich stadiach rozwoju zarodka. Dane pochodzące z badań nad zespołem antyfosfolipidowym na modelu mysim, rzucają wyzwanie tradycyjnemu poglądowi, według którego strata ciąży spowodowana jest wyłącznie zmianami zakrzepowymi, sugerując jednocześnie, że dalsze badania powinny dotyczyć oddziaływania przeciwciał aPL na funkcje trofoblastu. Ostatnio opublikowane badania na temat leczenia zespołu antyfosfolipidowego donoszą o istotnie korzystnym wpływie skojarzonego leczenia aspiryną i heparyną na współczynnik żywych urodzeń wśród kobiet z poronieniami nawykowymi. Wyniki tych badań można próbować przełożyć na inne stany i powikłania związane z obecnością przeciwciał aPL. Dalszych badań wymaga określenie czasu trwania leczenia heparyną oraz sprawdzenie, czy celowe może być rozpoczęcie leczenia jeszcze przed zapłodnieniem.

Piśmiennictwo

1. Harris EN. Syndrome of the black swan. Br J Rheumatol 1987;26:324-326

2. Birdsall MA, Lockwood GM, Ledger WL, Johnson PM, Chamley LW. Antiphospholipid antibodies in women having in-vitro fertilization. Hum Reprod 1996: II: 1185 -1189

3. Birdsall MA, Pattison NS. Antiphospholipid antibodies in pregnancy: clinical associations. Br J Hosp Med 1993; 50: 251-260

4. Birkenfeld A, Mukaida T, Minichiello L, Jackson M, Kase NG, Yemini M, Incidence of autimmune antibodies in failed embryo transfer cycles. Am J Reprod Immunol 1994; 31: 65-68

5. Branch DW, Andres R, Digre KB, Rote NS, Scott JR. The association of antiphospholipid antibodies with severe preeclampsia. Obstet Gynecol 1989; 73: 541-545

6. Katano K, Aoki A, Sasa H, Ogasawara M, Matsuura E, Yagami Y. 2-Glycoprotein I-dependent anticardiolipin antibodies as a predictor of adverse pregnancy outcomes in healthy pregnant women. Hum Reprod 1996: I 1: 509-512

7. Rai RS, Regan L, Clifford K. et al. Antiphospholipid antibodies and beta 2-glycoprotein-I in 500 women with recurrent miscarriage: Results of a comprehensive screening approach. Hum Reprod 1995; 10: 2001-2005

8. Khamashta MA, Hughes GR. ACP Broadsheet no 136: February 1993. Detection and importance of anticardiolipin antibodies. J Clin Pathol 1993; 46: 104-107

9. Lockwood CJ, Romero R, Clyne LP, Coster B, Hobbins JC. The prevalence and biologic significance of lupus anticoagulant and anticardiolipin antibodies in general obstetric population. Am J Obstet Gynecol 1989; 161: 369-373

10. Pattison NS, Chamley LW. McKay EJ, Liggins GC, Butler WS. Antiphospholipid antibodies in pregnancy: prevalence and clinical associations. Br J Obstet Gynaecol 1993; 100-909-913

11. Rai RS, Clifford K, Cohen H, Regan L. High prospective fetal loss rate in untreated pregnancies of women with recurrent miscarriage and antiphospholipid antibodies. Hum Reprod 1995; 10: 3301-3304

12. Boddi M, Prisco D, Fedi S, Cellai AP, Liotta A, Paretti E. Antiphospholipid antibodies and pregnancy disorders in women with insulin dependent diabetes. Thrombosis Res 1996; 82:207-216

13. De Wolf F, Carreras LO, Moerman P, Vermylen J, Van Assche A, Renaer M. Decidual vasculopathy and extensive placental infarction in a patient with repeated thromboembolic accidents, recurrent fetal loss, and a lupus anticoagulant. Am J Obstet Gynecol 1982; 142: 829-834

14. Out H.I. Kooijman CD, Bruinse HW, Derksen RH. Histopathological findings in placentae from patients with intra-uterine fetal death and anti-phospholipid antibodies. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 1991; 41: 179-186

15. Hanly JG. Gladman DD, Rose TH, Laskin CA, Urowitz MB. Lupus pregnancy A prospective study of placental changes. Arthritis Rheum 1988: 31: 358-366

16. Nayar R. Lage JM. Placental changes in a first trimester missed abortion in maternal systemic lupus erythematosus with antiphospholipid syndrome: a case report and review of the literature. Hum Pathol 1996; 27: 201-206

17. Peaceman AM, Rehnberg KA. The effect of immunoglobulin G fractions from patients with lupus anticoagulant on placental prostacyclin and thromboxane production. Am J Obstet Gynecol 1993: 169: 1403-1406

18. Rand JH, Wu XX. Andree HA et al. Pregnancy loss in the antiphospholipid antibody syndrome: a possible thrombogenic mechanism. New Eng J Med 1997: 337: 154-160

19. Rote NS, Walter A. Lyden TW. Antiphospholipid antibodies: lobsters or red herrings? Am J Reprod Immunol 1992; 28: 31-37

20. Lyden TW. Vogt E, Ng AK, Johnson PM, Rote NS. Monoclonal antiphospholipid antibody reactivity against human placental trophoblast. J Reprod Immunol 1992; 22: 1-14

21. Sthoeger ZM, Mozes E, Tartakovsky B. Anti-cardiolipin antibodies induce pregnancy failure by impairing embryonic implantation. Proc Natl Acad Sci USA 1993; 90: 6464-6467

22. Fishman P, Falach Vaknine E. Zigelman R et al. Prevention of fetal loss in experimental antiphospholipid syndrome by in vivo administration of recombinant interleukin-3. J Clin Invest 1993:91: 1834-1837

23. McCrae KR, DeMichele AM, Pandhi P et al. Detection of antitrophoblast antibodies in the sera of patients with anticardiolipin antibodies and fetal loss. Blood 1993; 82: 2730-2741

24. Laskin CA, Bombardier C, Hannah ME et al. Prednisone and aspirin in women with autoantibodies and unexplained recurrent fetal loss. New Eng J Med 1997: 337: 148-153

25. Kutteh WH. Antiphospholipid antibody-associated recurrent pregnancy loss: treatment with heparin and low-dose aspirin is superior to low-dose aspirin alone. Am J Obstet Gynecol 1996:174:1584-1589

26. Rai R, Cohen H, Dave M, Regan L. Randomised controlled trial of aspirin and aspirin plus heparin in pregnant women with recurrent miscarriage associated with phospholipid antibodies (or antiphospholipid antibodies). Br Med J 1997; 314:253-257

27. Backos M, Chilcott I, Rai R, Regan L. Pregnancy complications in women with recurrent miscarriage and antiphospholipid antibodies treated with aspirin and heparin. Hum Reprod 1997: 12: 61 (Abstract)

28. Dahlman TC, Sjoberg HE, Ringertz H. Bone mineral density during long-term prophylaxis with heparin in pregnancy. Am J Obstet Gynecol 1994: 170: 1315-1320

29. Shefras J, Farquharson RG. Bone density studies in pregnant women receiving heparin. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 1996;
65: 171-174

powrót do spisu treści

powrót do listy numerów archiwalnych

powrót do strony głównej