Farmakologia

RU486 i mizoprostol

Prof. P. C. Ho i S. W. Ngai, Department of Obstetrics & Gynaecology, The University of Hong Kong. Tłumaczył R. Kulik

Wstęp

RU486 (mifepristone) i mizoprostol budzą od kilku lat na całym świecie żywe zainteresowanie. Chociaż leki te są dokładnie oceniane pod kątem ich przydatności do ukończenia ciąży, oba mogą być stosowane z innych wskazań (tabela 1). Postrzeganie tych leków jedynie jako środków poronnych jest niedocenianiem ich szerokich i pożytecznych, także w innych sytuacjach, możliwości. Trwają badania nad wykorzystaniem właściwości antyglikokortykoidowych i przeciwnowotworowych mifepristonu (RU486)¹. Mizoprostol z kolei od lat stosowany jest w leczeniu choroby wrzodowej żołądka i dwunastnicy te właściwości nie będą jednak omawiane w tym artykule.

Mifepriston (RU486) jest wybiórczym antagonistą progesteronu¹. Związek ten ma silne powinowactwo do receptora progesteronowego i glikokortykoidowego. Dzięki właściwościom antyprogesteronowym wykorzystuje się go jako lek antykoncepcyjny. Jego właściwości antyglikokortykoidowe nie mają żadnego zastosowania w położnictwie i ginekologii, chociaż stosowany w dawkach wystarczających dla uzyskania tego efektu nie wykazywał jakichkolwiek działań niepożądanych. Mifepriston (RU486) wchłania się z przewodu pokarmowego i najwyższe stężenie we krwi osiąga po 1 2 godzinach od podania doustnego. Badania farmakokinetyczne wykazują, że zwiększanie dawki mifepristone do ponad 100 mg nie powoduje dalszego proporcjonalnego do dawki wzrostu stężenia leku w osoczu². Jest to prawdopodobnie wynikiem wysycenia wszystkich miejsc wiążących mukoidu nośnikowego, co zachodzi przy dawce około 100 mg.

Mizoprostol jest syntetycznym analogiem prostaglandyny E₂ mającym silne właściwości obkurczania macicy³. Mizoprostol ma pewną przewagę nad innymi prostaglandynami, a mianowicie:

1) jest trwały w temperaturze pokojowej,

2) nie kurczy oskrzeli, a nawet działa na nie nieznacznie rozszerzająco,

3) jest tani,

4) jest łatwo dostępny,

5) wchłania się z przewodu pokarmowego,

6) jest dobrze tolerowany z rzadko występującymi działaniami niepożądanymi.

Po podaniu doustnym osiąga maksymalne stężenie w osoczu po 1 godzinie. Dostępność biologiczna po dopochwowym podaniu mizoprostolu jest trzykrotnie większa niż po podaniu doustnym, co wynika z wyliczenia pola powierzchni pod krzywą stężenia w surowicy⁴. Mniejsza dostępność leku po podaniu doustnym może być wynikiem efektu metabolizowania go w przewodzie pokarmowym lub wątrobie, czego można uniknąć podając mizoprostol drogą pozajelitową. Większa dostępność biologiczna mizoprostolu po podaniu pozajelitowym tłumaczy dlaczego podany dopochwowo skuteczniej wywołuje poronienie, niż gdy poda się go doustnie.

Zastosowania kliniczne w ginekologii

Farmakologiczne przerywanie wczesnej ciąży

Przez wiele lat aspiracja próżniowa była metodą z wyboru w przypadkach zakończenia ciąży w pierwszym trymestrze. Chociaż jest to skuteczna i bezpieczna metoda przerywania ciąży, wiele kobiet z różnych powodów wolałoby metodę farmakologiczną⁵. Wyniki wczesnych badań prostaglandyn jako środków poronnych były zniechęcające ze względu na liczne działania niepożądane ze strony przewodu pokarmowego. Wyniki prac poświęconych zastosowaniu samego mifepristonu również nie były zachęcające, ponieważ wskaźnik wywołanych poronień zupełnych był niski i wynosił 60-80%⁶. W późniejszych badaniach okazało się, że mifepriston może uwrażliwić macicę na działanie prostaglandyn⁷. Wiele przeprowadzonych na dużą skalę badań klinicznych potwierdziło wysoką skuteczność poronną łącznego podania 600 mg mifepristonu wraz z prostaglandynami: z sulprostone preparatem podawanym domięśniowo albo z gemeprostem preparatem podawanym w postaci krążka dopochwowo. Podanie obu leków indukowało poronienie zupełne w ponad 95% przypadków wczesnych (do 9 tygodnia) ciąż^8,9. Później okazało się, że dawkę mifepristonu można zmniejszyć do 200 mg bez utraty skuteczności¹⁰. Domięśniowy preparat prostaglandyny sulprostone został wycofany ze względu na ryzyko powikłań sercowo naczyniowych¹. Preparat dopochwowy gemeprost jest drogi i niestabilny w temperaturze pokojowej. Dlatego potrzebny jest tani i wygodny preparat prostaglandyn taki jak mizoprostol (lek ten produkowany jest w Polsce).

Podanie od 200 do 1000 µg mizoprostolu 48 godzin po podaniu 200 mg mifepristonu u kobiet przed 56. dniem ciąży jest wysoce skuteczne wywołując poronienie kompletne w 95% przypadków³. W randomizowanym badaniu kobietom przed 63. dniem ciąży podawano 200 mg RU486 i następnie po 2 dniach albo podawano dopochwowo 0,5 mg gemeprostu lub doustnie 600 µg mizoprostolu¹¹. Procentowe wskaźniki poronień zupełnych były wysokie i w obu grupach wynosiły odpowiednio 97 i 95%. W innym randomizowanym badaniu porównawczym kobiet chcących przerwać wczesną ciążę, uczestniczkom badania po wcześniejszym (36-48 godzin) podaniu doustnym 600 mg mifepristonu podawano doustnie lub dopochwowo 800 µg mizoprostolu. Droga dopochwowa okazała się lepsza pod każdym względem. Konieczność wyłyżeczkowania jamy macicy była 2.5 razy częstsza w grupie, która prostaglandyny otrzymywała doustnie (95% CI 1.1, 5.8) niż u pacjentek, które otrzymywały lek dopochwowo. W grupie otrzymującej preparat doustnie częściej występowały działania niepożądane: wymioty (RR 1.4; 95% CI 1.0 2.0) oraz biegunka (RR 2.0 95% CI 1.3 3.1). Wydaje się więc, że podanie mifepristonu z następowym dopochwowym podaniem mizoprostolu jest postępowaniem z wyboru w przypadku konieczności przerywania ciąży do 9 tygodnia.

(95% CI = 95% Confidence Interval = 95% przedział ufności. RR = Relative Risk = ryzyko względne)

Ponieważ RU486 (mifepristone) zarejestrowany jest tylko w czterech krajach (Francja, Wielka Brytania, Szwecja, Chiny), podejmowane są próby farmakologicznego przerywania wczesnej ciąży przy użyciu samego tylko mizoprostolu. Wyniki wczesnych prac nie były zachęcające. Podawany dopochwowo w dawce 200-400 µg co 4-6 godz. wykazywał zbyt małą skuteczność powodując 61-66% poronień zupełnych^13,14. W późniejszych badaniach Carbonell i wsp. stosowali zmodyfikowaną dawkę mizoprostolu u kobiet przed 70. dniem ciąży podając im dopochwowo po 800 µg co 48 godzin. Modyfikacja stosowania polegała także na nasyceniu tabletek trzema kroplami wody przed włożeniem do pochwy. Uzyskane wyniki były całkiem zachęcające wskazując 93% skutecznych poronień zupełnych. Gdyby te wyniki się potwierdziły w większych badaniach, dałoby to farmakologiczną metodę przerywania wczesnej ciąży w krajach, gdzie RU486 nie jest dostępne.

Innym oryginalnym podejściem do problemu farmakologicznego przerywania ciąży jest próba zastosowania metotreksatu podanego łącznie z mizoprostolem. Wykazano, że podanie 50 mg/m² metotreksatu z następowym dopochwowym podaniem mizoprostolu wykazuje większą skuteczność farmakologicznego przerywania ciąży przed 56. dniem niż samo podanie mizoprostolu¹⁶. W wyniku takiego sposobu dawkowania poronienie zupełne wystąpiło u 90% kobiet. Kiedy podawano mniejszą dawkę metotreksatu (25-50 mg) na 7 dni przed podaniem mizoprostolu, odsetek poronień zupełnych wynosił 80%¹⁷. Obawy przed toksycznym i teratogennym działaniem metotreksatu ograniczają jednak jego użycie.

Poronienie wywoływane w drugim trymestrze

Powszechnie stosowanym sposobem wywołania poronienia w drugim trymestrze jest pozaowodniowe, domięśniowe lub dopochwowe podanie prostaglandyn. W wyniku tego u kobiety dochodzi do miniporodu, co jest dla niej bardzo bolesne i stresujące. Wykazano, że podanie mifepristonu w drugim trymestrze ułatwia wywołanie poronienia prostaglandynami ^18,19. Podanie RU486 na 36-48 godzin przed podaniem prostaglandyn powoduje, że poronienie dokonuje się szybciej, a dawka prostaglandyn może być zmniejszona. Ponieważ mizoprostol ma przewagę nad innymi prostaglandynami, stosowany jest łącznie z mifepristonem w celu ukończenia ciąży w drugim trymestrze. Po wstępnym podaniu RU486 mizoprostol podany doustnie wykazuje skuteczność podobną jak przy dopochwowym podaniu gemeprostu²⁰. Czas od rozpoczęcia do pełnego dokonania poronienia oraz częstość i nasilenie działań niepożądanych były podobne w obu grupach. W naszych własnych badaniach (Ho i wsp.²¹) wykazaliśmy przewagę dopochwowej drogi podania nad drogą doustną. Pacjentki otrzymywały premedykację w postaci 200 mg mifepristonu na 36 godzin przed doustnym lub dopochwowym podaniem mizoprostolu w dawkach po 200 µg co 3 godziny (maksymalnie 5 dawek). Czas od rozpoczęcia się do pełnego dokonania poronienia był znamiennie krótszy w przypadku dopochwowego podania prostaglandyny, rzadsze także były działania niepożądane: tkliwość piersi oraz uczucie znużenia. Pomimo to ze względu na wygodę oraz możliwość zachowania prywatności większość kobiet opowiedziała się za doustną drogą podania leku.

Ponieważ RU486 w wielu krajach jest niedostępny, podejmowane są próby wykorzystania samej prostaglandyny w celu wywołania poronienia w drugim trymestrze ciąży. Jain i wsp. stosowali w tym celu dopochwowo mizoprostol w dawce 200 µg co 12 godzin. Badacze ci uzyskali wskaźnik powodzenia na poziomie 89%. Jednak w badaniu uwzględniono także przypadki poronienia zatrzymanego. Przeprowadzone niedawno w Hong-Kongu badanie poronień ze wskazań medycznych w drugim trymestrze²³ wykazało, że czas od rozpoczęcia do dokonania poronienia indukowanego przez dopochwowe podawanie 400 µg mizoprostolu co 3 godziny jest znamiennie krótszy niż po dopochwowym podawaniu 1 mg gemeprostu co 3 godziny.

Wydaje się, że jeżeli dostępny jest mifepristone (RU486), to stosowanie go w połączeniu z mizoprostolem stanowi metodę z wyboru do wywoływania poronienia w drugim trymestrze. W krajach, gdzie mifepristone nie jest dostępny, do tego celu stosowany może być sam mizoprostol.

Przygotowanie szyjki macicy do aspiracji próżniowej zawartości jamy macicy

Chociaż mifepristone w połączeniu z mizoprostolem jest skuteczną metodą ukończenia ciąży przed 9. tygodniem to aspiracja próżniowa pozostaje metodą z wyboru między 9. a 14. tygodniem. Dobrze znana i udokumentowana jest przydatność prostaglandyn do zmiękczania i rozszerzania kanału szyjki przed tym zabiegiem. Udowodniono, że farmakologiczne przygotowanie szyjki przy użyciu prostaglandyn ułatwia zabieg, skraca czas jego trwania, zmniejsza utratę krwi podczas zabiegu, skraca czas krwawienia po zabiegu, a także zmniejsza częstość występowania powikłań, co się wyraża w rzadszej konieczności powtórnego łyżeczkowania czy konieczności przyjęcia do szpitala z powodu krwawienia lub infekcji^24,25. Jednak użycie prostaglandyn w dużej dawce wiąże się z nieprzyjemnymi działaniami niepożądanymi w postaci bolesnych skurczów brzucha lub dolegliwości żołądkowo-jelitowych. Innym czynnikiem ograniczającym stosowanie wielu prostaglandyn jest ich wysoka cena.

Badania wykazały, że mifepristone i mizoprostol skuteczniej w porównaniu z placebo rozszerzają szyjkę macicy przed aspiracją próżniową z rzadko występującymi działaniami niepożądanymi^26,27. Wykazują także co najmniej taką samą skuteczność rozszerzania szyjki jak dopochwowo podany gemeprost^27,28,29. Randomizowane badanie porównujące skuteczność rozszerzania szyjki macicy przed aspiracją próżniową samego mifepristonu do skuteczności samego mizoprostolu wykazało podobną efektywność obu leków, jednak w przypadku mizoprostolu częściej występowały ból brzucha i krwawienie z pochwy. Pomimo rzadszego występowania działań niepożądanych w przypadku stosowania samego mifepristonu lek ten ma w porównaniu do mizoprostolu kilka wad, a mianowicie:

1) żeby był skuteczny, musi być podany na 36-48 godzin przed zabiegiem

2) jest znacznie droższy

3) nie jest powszechnie dostępny

Dlatego wydaje się, że metodą z wyboru rozszerzania szyjki macicy przed zabiegiem aspiracji próżniowej w przypadku poronienia ze wskazań lekarskich w drugim trymestrze jest mizoprostol.

Wykazano, że mizoprostol podany zarówno doustnie, jak i dopochwowo skutecznie rozszerza szyjkę macicy. Prostaglandyny po podaniu dopochwowym potrzebują 2-4 godzin do osiągnięcia pełnego efektu. Dlatego pacjentka po zaaplikowaniu leku musi czekać kilka godzin, co w warunkach ambulatoryjnych może utrudniać pracę i być niewygodne dla pacjentki. Rozwiązaniem mogłoby być podanie mizoprostolu na noc poprzedzającą planowany zabieg, co umożliwiłoby wykonanie zabiegu natychmiast po przyjęciu i tym samym zmniejszyło obciążenie personelu medycznego. Przeprowadzono randomizowane badanie³¹ porównujące efekt doustnego podania mizoprostolu w dawce 400 µg na 12 godzin przed planowanym zabiegiem oraz dopochwowego podania leku w dawce 800 µg na 2-4 godziny przed zabiegiem. Badanie nie wykazało znamiennych statystycznie różnic, jeżeli chodzi o uzyskany stopień rozszerzenia, siłę potrzebną do rozszerzenia kanału do średnicy 9 mm czy częstość występowania dolegliwości ze strony przewodu pokarmowego. Jednak pacjentki przyjmujące preparat doustnie doznawały większych dolegliwości bólowych oraz mocniej krwawiły przed zabiegiem. U dwóch pacjentek z tej grupy po zażyciu mizoprostolu wystąpiło w domu poronienie niezupełne, a kilka kolejnych wymagało wcześniejszego przyjęcia do szpitala z powodu obfitego krwawienia. Z powodu tych powikłań autorzy odradzają doustne podawanie mizoprostolu na noc przed zabiegiem. I dlatego mizoprostol podany dopochwowo na 2-4 godziny przed zabiegiem pozostaje najczęściej stosowaną metodą rozszerzania szyjki do aspiracji próżniowej. Być może mniejsza dawka leku lub krótszy czas premedykacji do zabiegu zmniejszą częstość efektów niepożądanych. Na pewno konieczne są dalsze badania w tym zakresie.

Mizoprostol działa także rozszerzająco na szyjkę macicy nieciężarnej³². Dlatego może być stosowany przed takimi zabiegami, jak ambulatoryjna histeroskopia, biopsja endometrium czy zakładanie lub usuwanie wkładki wewnątrzmacicznej.

Postępowanie w przypadku poronienia samoistnego we wczesnej ciąży

Samoistne poronienie jest często spotykanym problemem występującym w 10 20% przypadków klinicznie rozpoznanych ciąż. Najpowszechniejszą metodą postępowania w ich przypadku jest aspiracja próżniowa (w Polsce także wyłyżeczkowanie jamy macicy). Mifepristone w połączeniu z mizoprostolem okazał się skutecznym środkiem do ewakuacji resztek po poronieniu we wczesnej ciąży³³. Próbowano także stosowania samego mizoprostolu jako farmakologicznej metody postępowania w przypadku poronienia we wczesnej ciąży. Uzyskano 62% skuteczność całkowitego ewakuowania resztek po doustnym podaniu leku i 88% po podaniu dopochwowym³⁵. Z tych wstępnych danych wynika, że mifepristone oraz mizoprostol mogą stać się alternatywną farmakologiczną metodą postępowania w przypadku poronień we wczesnej ciąży.

Zastosowania kliniczne w położnictwie

Dojrzewanie szyjki i indukcja porodu

RU486

Jak wykazało randomizowane, kontrolowane przy użyciu placebo badanie, mifepristone wykazuje zdolność indukcji porodu i jest dobrze tolerowany zarówno przez płód, jak i matkę³⁶. Jednakże, aby określić optymalne dawkowanie i możliwe konsekwencje ekspozycji płodu, należy przeprowadzić szerzej zakrojone badania. Do tego czasu stosowanie mifepristonu w celach innych niż badawcze nie jest wskazane. Dodatkowo wysoka cena i ograniczony dostęp czynią mało prawdopodobnym szersze stosowanie tego leku w najbliższej przyszłości.

Mizoprostol

Badania wykazały, że mizoprostol podany zarówno doustnie, jak i dopochwowo (dawkowany różnie od 25 µg co 2 godziny do 100 µg w pojedynczej dawce) przyspiesza dojrzewanie szyjki i indukuje poród^37 39. Zakres skumulowanej maksymalnej tolerowanej dawki wynosił od 50 µg do 600 µg. Wyniki niedawno przeprowadzonej metaanalizy³⁹ wskazują, że pacjentki, u których zastosowano mizoprostol rzadziej w porównaniu z grupą kontrolną, wykonywane miały cięcie cesarskie, rodziły krócej, mniej i rzadziej stosowano u nich oksytocynę. Pomiędzy grupą z mizoprostolem i grupą kontrolną nie stwierdzono znamiennych statystycznie różnic w ocenie stanu płodu w skali Apgar po 5 min, czy częstości przyjęć na oddział intensywnej opieki noworodkowej. W porównaniu z grupą kontrolną kobiety otrzymujące mizoprostol doznawały jednak dwa razy częściej uczucia kołatania serca. Chociaż występowanie tej dolegliwości było dwukrotnie częstsze w grupie z mizoprostolem, to jednak nie było to wystarczające do osiągnięcia znamienności statystycznej. Wyniki tych badań są bardzo zachęcające, jednak aby określić optymalną dawkę i sposób podania, potrzebne są dalsze badania.

Antykoncepcyjne zastosowania RU486

Antykoncepcja po stosunku

Skuteczność mifepristonu jako środka antykoncepcyjnego w nagłych wypadkach potwierdziły dwa przeprowadzone w Wielkiej Brytanii badania kliniczne^40,41. Wyniki tych badań wskazują, że RU486 jest bardzo skuteczny. Częstość występowania działań niepożądanych jest mniejsza niż w przypadku metody Yuzpe. Główną wadą RU486 jest:

1) jego wysoka cena

2) to, że u większej liczby kobiet, które go zastosowały, występuje opóźnienie krwawienia miesiączkowego.

Inne, jeszcze nie opublikowane badanie przeprowadzone przez WHO⁴² wykazało także wysoką skuteczność mifepristonu jako środka antykoncepcyjnego po stosunku. Co więcej, okazało się, że znacznie mniejsza dawka, 10 mg, jest tak samo skuteczna jak dawka 600 mg. Czynnikami, które ograniczają powszechne stosowanie RU486 jako tabletki antykoncepcyjnej po stosunku jest wysoka cena i ograniczony dostęp.

Stała antykoncepcja

Oprócz możliwości zastosowania RU486 jako tabletki po stosunku badane są inne sposoby podawania tego leku w celu wykorzystania go w antykoncepcji¹:

1) sam mifepristone w późnej fazie lutealnej

2) mifepristone regularnie podawany w późnej fazie lutealnej wraz z prostaglandynami

3) mifepristone regularnie podawany we wczesnej fazie lutealnej

4) mifepristone podawany codziennie w celu zahamowania owulacji

5) mifepristone podawany codziennie w celu uzyskania antykoncepcji endometrialnej.

Chociaż wyniki niektórych z wymienionych metod są bardzo obiecujące, żadna nie weszła jeszcze do fazy zastosowań klinicznych. Konieczne są dalsze badania.

Rozważania na temat stosowania mizoprostolu

Dopochwowe stosowanie mizoprostolu w celu przerywania ciąży czy indukcji porodu stanowi zastosowanie niezgodne z rejestracją leku. Przepisy obowiązujące w Unii Europejskiej (dyrektywa 89/341/EEC) pozwalają lekarzom stosować zarejestrowane leki z innych wskazań, w innych dawkach czy innymi drogami podania niż te, dla których lek został zarejestrowany*. Zapis ten podkreśla konieczność właściwego poinformowania pacjenta przed zastosowaniem leku niezgodnie z rejestracją. Leki zlecone niezgodnie z rejestracją nie mogą być jednak wydane przez farmaceutę ani podawane przez pielęgniarkę czy położną⁴³.

Podsumowanie

Wyniki najnowszych prac wskazują, że łączne zastosowanie mifepristonu z mizoprostolem jest skuteczną i bezpieczną metodą ukończenia zarówno wczesnej (do 9 tygodnia), jak i późnej (w drugim trymestrze) ciąży. Jako skuteczny czynnik poronny w pierwszym i drugim trymestrze obniżają one chorobowość, zmniejszają zaangażowanie służby zdrowia i dają kobiecie możliwość wyboru. W krajach rozwijających się stanowić mogą bezpieczną i skuteczną farmakologiczną metodę kontroli urodzeń. Konieczne są dalsze badania, czy sam mizoprostol może być skutecznie i bezpiecznie używany jako środek poronny. Mizoprostol wydaje się być lekiem z wyboru do przygotowywania szyjki macicy przed aspiracją próżniową. RU486 i mizoprostol są czymś więcej niż tylko środkami poronnymi. RU486 jest bardzo skutecznym środkiem antykoncepcyjnym w nagłych wypadkach. Potrzebne są dalsze badania nad zastosowaniem go w regularnej antykoncepcji. Mizoprostol może być używany do rozszerzania kanału szyjki nieciężarnej macicy przed zabiegami ambulatoryjnymi, jak histeroskopia czy zakładanie bądź usuwanie wkładki wewnątrzmacicznej. Obiecująco wygląda możliwość zastosowania go do indukcji porodu w terminie. Potrzebne są jednak dalsze badania, aby zdefiniować optymalną dawkę i drogę podania.

Eksperyment medyczny
Dz. U. 1997 r. Nr 28 poz. 152 (U) Zawód lekarza. Rozdział 4 Art. 21. 1. Eksperyment medyczny przeprowadzany na ludziach może być eksperymentem leczniczym lub badawczym. 2. Eksperymentem leczniczym jest wprowadzenie przez lekarza nowych lub tylko częściowo wypróbowanych metod diagnostycznych, leczniczych lub profilaktycznych w celu osiągnięcia bezpośredniej korzyści dla zdrowia osoby leczonej. Może on być przeprowadzony, jeżeli dotychczas stosowane metody medyczne nie są skuteczne lub jeżeli ich skuteczność nie jest wystarczająca. 3. Eksperyment badawczy ma na celu przede wszystkim rozszerzenie wiedzy medycznej. Może być on przeprowadzany zarówno na osobach chorych, jak i zdrowych. Przeprowadzenie eksperymentu badawczego jest dopuszczalne wówczas, gdy uczestnictwo w nim nie jest związane z ryzykiem albo też ryzyko jest niewielkie i nie pozostaje w dysproporcji do możliwych pozytywnych rezultatów takiego eksperymentu. Art. 22. Eksperyment medyczny może być przeprowadzany, jeżeli spodziewana korzyść lecznicza lub poznawcza ma istotne znaczenie, a przewidywane osiągnięcie tej korzyści oraz celowość i sposób przeprowadzania eksperymentu są zasadne w świetle aktualnego stanu wiedzy i zgodne z zasadami etyki lekarskiej. Art. 23. Eksperymentem medycznym kieruje lekarz posiadający odpowiednio wysokie kwalifikacje. Art. 24. 1. Osoba, która ma być poddana eksperymentowi medycznemu, jest uprzednio informowana o celach, sposobach i warunkach przeprowadzenia eksperymentu, spodziewanych korzyściach leczniczych lub poznawczych, ryzyku oraz o możliwości odstąpienia od udziału w eksperymencie w każdym jego stadium. 2. W przypadku gdyby natychmiastowe przerwanie eksperymentu mogło spowodować niebezpieczeństwo dla życia lub zdrowia jego uczestnika, lekarz obowiązany jest go o tym poinformować. Art. 25. 1. Przeprowadzenie eksperymentu medycznego wymaga pisemnej zgody osoby badanej mającej w nim uczestniczyć. W przypadku niemożności wyrażenia pisemnej zgody, za równoważne uważa się wyrażenie zgody ustnie złożone w obecności dwóch świadków. Zgoda tak złożona powinna być odnotowana w dokumentacji lekarskiej. 2. Udział małoletniego w eksperymencie medycznym jest dopuszczalny tylko za pisemną zgodą jego przedstawiciela ustawowego. Jeżeli małoletni ukończył 16 lat lub nie ukończył 16 lat i jest w stanie z rozeznaniem wypowiedzieć opinię w sprawie swego uczestnictwa w eksperymencie, konieczna jest także jego pisemna zgoda. 3. Udział małoletniego w eksperymencie badawczym jest dopuszczalny, jeżeli spodziewane korzyści mają bezpośrednie znaczenie dla zdrowia małoletniego, a ryzyko jest niewielkie i nie pozostaje w dysproporcji do możliwych pozytywnych rezultatów. Eksperyment badawczy z udziałem małoletniego nie jest dopuszczalny, gdy istnieje możliwość przeprowadzenia takiego eksperymentu o porównywalnej efektywności z udziałem osoby posiadającej pełną zdolność do czynności prawnych. 4. W przypadku osoby całkowicie ubezwłasnowolnionej zgodę na udział tej osoby w eksperymencie leczniczym wyraża przedstawiciel ustawowy tej osoby. Jeżeli osoba taka jest w stanie z rozeznaniem wypowiedzieć opinię w sprawie swojego uczestnictwa w eksperymencie leczniczym, konieczne jest ponadto uzyskanie pisemnej zgody tej osoby. 5. W przypadku osoby, która ma pełną zdolność do czynności prawnych, lecz nie jest w stanie z rozeznaniem wypowiedzieć opinii w sprawie swego uczestnictwa w eksperymencie, zgodę na udział tej osoby w eksperymencie leczniczym wyraża sąd opiekuńczy właściwy ze względu na siedzibę podmiotu przeprowadzającego eksperyment. 6. W przypadku gdy przedstawiciel ustawowy odmawia zgody na udział chorego w eksperymencie leczniczym, można zwrócić się do sądu opiekuńczego, właściwego ze względu na siedzibę podmiotu przeprowadzającego eksperyment, o wyrażenie zgody. 7. Z wnioskiem o udzielenie zgody na uczestnictwo w eksperymencie medycznym osoby, o której mowa w ust. 2-5, może wystąpić podmiot przeprowadzający eksperyment do sądu opiekuńczego właściwego ze względu na siedzibę tego podmiotu. 8. W przypadkach nie cierpiących zwłoki i ze względu na bezpośrednie zagrożenie życia, uzyskanie zgody, o której mowa w ust. 1-6, nie jest konieczne. Art. 26. 1. Udział w eksperymencie leczniczym kobiet ciężarnych wymaga szczególnie wnikliwej oceny związanego z tym ryzyka dla matki i płodu. 2. Kobiety ciężarne i karmiące mogą uczestniczyć wyłącznie w eksperymentach badawczych pozbawionych ryzyka lub związanych z niewielkim ryzykiem. 3. Osoby ubezwłasnowolnione, żołnierze służby zasadniczej oraz osoby pozbawione wolności nie mogą uczestniczyć w eksperymentach badawczych. Art. 27. 1. Osoba lub inny podmiot uprawniony do udzielenia zgody na eksperyment medyczny może ją cofnąć w każdym stadium eksperymentu. Lekarz powinien wówczas eksperyment przerwać. 2. Lekarz prowadzący eksperyment leczniczy ma obowiązek przerwać go, jeżeli w czasie jego trwania wystąpi zagrożenie zdrowia chorego przewyższające spodziewane korzyści dla chorego. 3. Lekarz prowadzący eksperyment badawczy ma obowiązek przerwać go, jeżeli w czasie jego trwania nastąpi nieprzewidziane zagrożenie zdrowia lub życia osoby w nim uczestniczącej. Art. 28. Informacja uzyskana w związku z eksperymentem medycznym może być wykorzystana do celów naukowych, bez zgody osoby poddanej temu eksperymentowi, w sposób uniemożliwiający identyfikację tej osoby. Art. 29. 1. Eksperyment medyczny może być przeprowadzony wyłącznie po wyrażeniu pozytywnej opinii o projekcie przez niezależną komisję bioetyczną. Do składu komisji powołuje się osoby posiadające wysoki autorytet moralny i wysokie kwalifikacje specjalistyczne. 2. Komisja bioetyczna wyraża opinię o projekcie eksperymentu medycznego, w drodze uchwały, przy uwzględnieniu kryteriów etycznych oraz celowości i wykonalności projektu. 3. Komisje bioetyczne powołują: 1) okręgowa rada lekarska na obszarze swojego działania, z wyłączeniem podmiotów, o których mowa w pkt 2 i 3, 2) rektor wyższej uczelni medycznej lub wyższej uczelni z wydziałem medycznym, 3) dyrektor medycznej jednostki badawczo-rozwojowej. 4. W stad komisji bioetycznych, o których mowa w ust. 3 pkt 2 i 3, wchodzi również przedstawiciel właściwej okręgowej rady lekarskiej. 5. Minister Zdrowia i Opieki Społecznej po zasięgnięciu opinii Naczelnej Rady Lekarskiej powołuje Odwoławczą Komisję Bioetyczną, rozpatrującą odwołania od uchwał komisji bioetycznych, o których mowa w ust. 2. Minister Zdrowia i Opieki Społecznej po zasięgnięciu opinii Naczelnej Rady Lekarskiej określi, w drodze rozporządzenia, szczegółowe zasady powoływania i finansowania oraz tryb działania komisji bioetycznych.
O warunkach dopuszczalności przerywania ciąży
USTAWA z dnia 7 stycznia 1993 r. o planowaniu rodziny, ochronie płodu ludzkiego i warunkach dopuszczalności przerywania ciąży. Uznając, że życie jest fundamentalnym dobrem człowieka, a troska o życie i zdrowie należy do podstawowych obowiązków państwa, społeczeństwa i obywatela; uznając prawo każdego do odpowiedzialnego decydowania o posiadaniu dzieci oraz prawo dostępu do informacji, edukacji, poradnictwa i środków umożliwiających korzystanie z tego prawa, stanowi się, co następuje: Art. 1. Prawo do życia podlega ochronie, w tym również w fazie prenatalnej w granicach określonych w ustawie. Art. 2. 1. Organy administracji rządowej oraz samorządu terytorialnego, w zakresie swoich kompetencji określonych w przepisach szczególnych, są obowiązane do zapewnienia kobietom w ciąży opieki medycznej, socjalnej i prawnej w szczególności poprzez: 1) opiekę prenatalną nad płodem oraz opiekę medyczną nad kobietą w ciąży, 2) pomoc materialną i opiekę nad kobietami w ciąży, znajdującymi się w trudnych warunkach materialnych, przez czas ciąży, porodu i po porodzie, 3) dostęp do szczegółowych informacji na temat uprawnień, zasiłków i świadczeń przysługujących kobietom w ciąży, matkom, ojcom oraz ich dzieciom oraz do informacji dotyczących instytucji i organizacji pomagających w rozwiązywaniu problemów psychologicznych i społecznych, a także zajmujących się sprawami przysposobienia. 2. Organy administracji rządowej oraz samorządu terytorialnego, w zakresie swoich kompetencji określonych w przepisach szczególnych, są zobowiązane zapewnić obywatelom swobodny dostęp do metod i środków służących dla świadomej prokreacji. 2a. Organy administracji rządowej oraz samorządu terytorialnego, w zakresie swoich kompetencji określonych w przepisach szczególnych, są obowiązane zapewnić swobodny dostęp do informacji i badań prenatalnych, szczególnie wtedy, gdy istnieje podwyższone ryzyko bądź podejrzenie wystąpienia wady genetycznej lub rozwojowej płodu albo nieuleczalnej choroby zagrażającej życiu płodu. 3. Szkoła ma obowiązek udzielić uczennicy w ciąży urlopu oraz innej pomocy niezbędnej do ukończenia przez nią edukacji, w miarę możliwości nie powodując opóźnień w zaliczaniu przedmiotów. Jeżeli ciąża, poród lub połóg powodują niemożliwość zaliczenia w terminie egzaminów ważnych dla ciągłości nauki, szkoła zobowiązana jest do wyznaczenia dodatkowego terminu egzaminu dogodnego dla kobiety, w okresie nie dłuższym niż 6 miesięcy. 4. Zakres i formy oraz tryb udzielania pomocy, o której mowa w ust. 1 i 2, określa, w drodze, Rada Ministrów. Art. 3. 1. Organy administracji rządowej oraz samorządu terytorialnego współdziałają i udzielają pomocy Kościołowi Katolickiemu, innym kościołom i związkom wyznaniowym oraz organizacjom społecznym, które organizują opiekę nad kobietami w ciąży, jak również organizują lub udzielają pomocy w przysposabianiu dzieci. 2. Zakres, formy oraz tryb udzielania pomocy, o której mowa w ust. 1, określa, w drodze, Rada Ministrów. Art. 4. 1. Do programów nauczania szkolnego wprowadza się wiedzę o życiu seksualnym człowieka, o zasadach świadomego i odpowiedzialnego rodzicielstwa, o wartości rodziny, życia w fazie prenatalnej oraz metodach i środkach świadomej prokreacji. 2. Minister Edukacji Narodowej do nauczania szkolnego przedmiot Wiedza o życiu seksualnym człowieka. 3. Minister Edukacji Narodowej w porozumieniu z Ministrem Zdrowia i Opieki Społecznej - zakres treści programowych przedmiotu, zawartych także w podstawie programowej kształcenia ogólnego, oraz wprowadzi do systemu dokształcania i doskonalenia nauczycieli tematykę z zakresu wiedzy o życiu seksualnym człowieka. Art. 4a. 1. Przerwanie ciąży może być dokonane wyłącznie przez lekarza w przypadku, gdy: 1) ciąża stanowi zagrożenie dla życia lub zdrowia kobiety ciężarnej, 2) badania prenatalne lub inne przesłanki medyczne wskazują na duże prawdopodobieństwo ciężkiego i nieodwracalnego upośledzenia płodu albo nieuleczalnej choroby zagrażającej jego życiu, 3) zachodzi uzasadnione podejrzenie, że ciąża powstała w wyniku czynu zabronionego, 4) (utracił moc) 2. W przypadkach określonych w ust. 1 pkt 2 przerwanie ciąży jest dopuszczalne do chwili osiągnięcia przez płód zdolności do samodzielnego życia poza organizmem kobiety ciężarnej; w przypadku określonym w ust. 1 pkt 3 lub 4, jeżeli od początku ciąży nie upłynęło więcej niż 12 tygodni. 3. W przypadkach, o których mowa w ust. 1 pkt 1 i 2, przerwania ciąży dokonuje lekarz w szpitalu. 4. Do przerwania ciąży wymagana jest pisemna zgoda kobiety. W przypadku małoletniej lub kobiety ubezwłasnowolnionej całkowicie wymagana jest pisemna zgoda jej przedstawiciela ustawowego. W przypadku małoletniej powyżej 13. roku życia wymagana jest również pisemna zgoda tej osoby. W przypadku małoletniej poniżej 13. roku życia wymagana jest zgoda sądu opiekuńczego, a małoletnia ma prawo do wyrażenia własnej opinii. W przypadku kobiety ubezwłasnowolnionej całkowicie wymagana jest także pisemna zgoda tej osoby, chyba że na wyrażenie zgody nie pozwala stan jej zdrowia psychicznego. W razie braku zgody przedstawiciela ustawowego, do przerwania ciąży wymagana jest zgoda sądu opiekuńczego. 5. Wystąpienie okoliczności, o których mowa w ust. 1 pkt 1 i 2, stwierdza inny lekarz niż dokonujący przerwania ciąży, chyba że ciąża zagraża bezpośrednio życiu kobiety. Okoliczność, o której mowa w ust. 1 pkt 3, stwierdza prokurator. 6. W przypadku, o którym mowa w ust. 1 pkt 4, kobieta składa pisemne oświadczenie, a ponadto zaświadczenie o odbytej konsultacji u lekarza podstawowej opieki zdrowotnej, innego niż dokonujący przerwania ciąży, lub u innej wybranej przez siebie uprawnionej osoby. Przerwanie ciąży może być dokonane, jeżeli kobieta podtrzymuje zamiar przerwania ciąży po upływie 3 dni od konsultacji. 7. Celem konsultacji, o której mowa w ust. 6, jest w szczególności ustalenie sytuacji zdrowotnej i życiowej kobiety, pomoc w rozwiązaniu jej problemów, między innymi poprzez wskazanie dostępnych form pomocy przysługujących kobietom w związku z ciążą i po urodzeniu dziecka, poinformowanie kobiety o ochronie prawnej życia w fazie prenatalnej, o aspektach medycznych ciąży oraz przerwania ciąży, a także o środkach i metodach antykoncepcyjnych. Za zgodą kobiety w konsultacji może wziąć udział jej partner, członkowie rodziny lub inna bliska osoba. 8. Do prywatnych gabinetów lekarskich, w których dokonuje się przerwania ciąży, w zakresie wymagań, jakim powinny odpowiadać pod względem fachowym i sanitarnym pomieszczenia i urządzenia gabinetu prywatnego, oraz w zakresie dotyczącym dokumentacji medycznej i sprawowania kontroli nad tymi gabinetami stosuje się odrębne przepisy. 9. Minister Zdrowia i Opieki Społecznej po zasięgnięciu opinii Naczelnej Rady Lekarskiej określi, w drodze, kwalifikacje zawodowe lekarzy, uprawniające do dokonania przerwania ciąży, oraz kwalifikacje lekarzy, o których mowa w ust. 5. 10. Minister Zdrowia i Opieki Społecznej w porozumieniu z ministrem właściwym do spraw zabezpieczenia społecznego określi, w drodze, kwalifikacje innych niż lekarz osób uprawnionych do przeprowadzania konsultacji, o których mowa w ust. 6, sposób tworzenia list osób konsultujących oraz sposób i tryb przeprowadzania konsultacji. Art. 4b. Osobom objętym ubezpieczeniem społecznym i osobom uprawnionym na podstawie odrębnych przepisów do bezpłatnej opieki leczniczej przysługuje prawo do bezpłatnego przerwania ciąży w publicznym zakładzie opieki zdrowotnej. Art. 4c. 1. Osoby wykonujące czynności wynikające z ustawy są obowiązane do zachowania w tajemnicy wszystkiego, o czym powzięły wiadomość w związku z wykonywaniem tych czynności, stosownie do odrębnych przepisów. 2. W razie zawinionego ujawnienia wiadomości, o których mowa ust. 1, sąd może przyznać osobie poszkodowanej odpowiednią sumę tytułem zadośćuczynienia pieniężnego za doznaną krzywdę. Art. 5. W ustawie z dnia 28 października 1950 r. o zawodzie lekarza (Dz. U. Nr 50, poz. 458 i Nr 53, poz. 489, z 1956 r. Nr 12, poz. 61 oraz z 1989 r. Nr 30, poz. 158) wArt. 15 w ust. 2 skreśla się pkt 4. Art. 6. W wprowadza się następujące zmiany: 1) W Art. 8: b) dotychczasową treść oznacza się jako § 1, c) dodaje się § 2 w brzmieniu: § 2. Zdolność prawną ma również dziecko poczęte; jednakże prawa i zobowiązania majątkowe uzyskuje ono pod warunkiem, że urodzi się żywe. 1) po Art. 446 dodaje sięArt. 446[1] w brzmieniu: Art. 446[1]. Z chwilą urodzenia dziecko może żądać naprawienia szkód doznanych przed urodzeniem. Art. 7. W Kodeksie karnym wprowadza się następujące zmiany: 1) po Art. 23a dodaje się Art. 23b w brzmieniu: Art. 23b. § 1. Dziecko poczęte nie może być przedmiotem działań innych niż te, które służą ochronie życia i zdrowia jego lub jego matki, z wyjątkiem działań określonych w § 2. § 2. Dopuszcza się badania przedurodzeniowe nie zwiększające wyraźnie ryzyka poronienia, w przypadku gdy: 1) dziecko poczęte należy do rodziny obciążonej genetycznie, 2) istnieje podejrzenie występowania choroby genetycznej możliwej do wyleczenia, zaleczenia bądź ograniczenia jej skutków w okresie płodowym, 3) istnieje podejrzenie ciężkiego uszkodzenia płodu., 2) po Art. 149 dodaje się Art. 149a i 149b w brzmieniu: Art. 149a. § 1. Kto powoduje śmierć dziecka poczętego, podlega karze pozbawienia wolności do lat 2. § 2. Nie podlega karze matka dziecka poczętego. § 3. Nie popełnia przestępstwa określonego w § 1 lekarz, podejmujący to działanie w publicznym zakładzie opieki zdrowotnej, w przypadku gdy: 1) ciąża stanowiła zagrożenie dla życia lub poważne zagrożenie dla zdrowia matki, stwierdzone orzeczeniem dwóch lekarzy innych niż lekarz podejmujący działanie, o którym mowa w § 1, przy czym orzeczenie to nie jest niezbędne w przypadku natychmiastowej konieczności uchylenia zagrożenia dla życia matki, 2) gdy śmierć dziecka poczętego nastąpiła wskutek działań podjętych dla ratowania życia matki albo dla przeciwdziałania poważnemu uszczerbkowi na zdrowiu matki, którego niebezpieczeństwo zostało potwierdzone orzeczeniem dwóch innych lekarzy, 3) badania prenatalne, potwierdzone orzeczeniem dwóch lekarzy innych niż lekarz podejmujący działanie, o którym mowa w § 1, wskazują na ciężkie i nieodwracalne uszkodzenie płodu, 4) zachodzi uzasadnione podejrzenie, potwierdzone zaświadczeniem prokuratora, że ciąża powstała w wyniku czynu zabronionego. § 4. W szczególnie uzasadnionych przypadkach sąd może odstąpić od wymierzenia kary wobec sprawcy przestępstwa określonego w § 1. Art. 149b. Kto stosując przemoc wobec kobiety ciężarnej powoduje śmierć dziecka poczętego albo w inny sposób powoduje śmierć dziecka poczętego bez zgody kobiety ciężarnej lub przemocą, groźbą bezprawną albo podstępem doprowadza matkę dziecka poczętego do pozbawienia życia tego dziecka, podlega karze pozbawienia wolności od 6 miesięcy do lat 8., 3) skreśla się Art. 153 i 154, 4) po Art. 156 dodaje się Art. 156a w brzmieniu: Art. 156a. § 1. Kto powoduje uszkodzenie ciała dziecka poczętego lub rozstrój zdrowia zagrażający jego życiu, podlega karze ograniczenia wolności do lat 2. § 2. Nie popełnia przestępstwa lekarz, jeżeli uszkodzenie ciała lub rozstrój zdrowia dziecka poczętego są następstwem działań leczniczych, koniecznych dla uchylenia niebezpieczeństwa grożącego zdrowiu i życiu kobiety ciężarnej lub dziecka poczętego. § 3. Nie podlega karze matka dziecka poczętego, która dopuszcza się czynu określonego w § 1., 5) w Art. 157: a) § 1 otrzymuje brzmienie: § 1. Jeżeli następstwem czynu określonego w Art. 156 § 1 jest śmierć człowieka, sprawca podlega karze pozbawienia wolności od roku do lat 10., b) dodaje się nowy § 2 w brzmieniu: § 2. Tej samej karze podlega sprawca czynu określonego w Art. 149a § 1, Art. 149b lub 156a § 1, jeżeli następstwem tego czynu jest śmierć matki dziecka poczętego., c) dotychczasowy § 2 otrzymuje oznaczenie § 3. Art. 8. W ustawie z dnia 8 marca 1990 r. o samorządzie terytorialnym (Dz. U. Nr 16, poz. 95, Nr 32, poz. 191, Nr 34, poz. 199, Nr 43, poz. 253 i Nr 89, poz. 518, z 1991 r. Nr 4, poz. 18 i Nr 110, poz. 473 oraz z 1992 r. Nr 85, poz. 428 i Nr 100, poz. 499) wArt. 7 w ust. 1 dodaje się pkt 16 w brzmieniu: 16) zapewnienia kobietom w ciąży opieki socjalnej, medycznej i prawnej. Art. 9. Rada Ministrów przedkłada Sejmowi corocznie, w terminie do dnia 31 lipca, sprawozdanie z wykonania ustawy oraz o skutkach jej stosowania. Art. 10. Traci moc ustawa z dnia 27 kwietnia 1956 r. o warunkach dopuszczalności przerywania ciąży (Dz. U. Nr 12, poz. 61 i z 1969 r. Nr 13, poz. 95). Art. 11. Ustawa wchodzi w życie po upływie 14 dni od dnia ogłoszenia.
W Polsce podobnie jak w wielu innych krajach mifepriston nie jest zarejestrowany, zaś mizoprostol zarejestrowany jest wyłącznie do leczenia choroby wrzodowej żołądka i dwunastnicy. Polskie przepisy nie są tak liberalne jak unijne i zastosowanie mizoprostolu z innych wskazań niż te, dla których jest zarejestrowany traktować należy jako eksperyment medyczny, co wymaga zabiegów formalnych zgodnych z ustawą o zawodzie lekarza. Warunki przerywania ciąży ogranicza ustawa o planowaniu rodziny, ochronie płodu ludzkiego i warunkach dopuszczalności przerywania ciąży przyp. red. R.D

powrót do spisu treści

powrót do listy numerów archiwalnych

powrót do strony głównej

Piśmiennictwo

1. Cadepond F, Ulmann A, Baulieu EE. RU486 (mifepristone): mechanism of action and clinical uses. Annu Rev Med. 1997; 48: 129-156.

2. Latheenmaki P, Heikinhemio O, Croxatto H et al. Pharmacokinetics and metabolism of RU486. J Steroid Biochem 1987; 27: 859-863.

3. Norman JE, Thong KJ, Baird DT. Uterine contractility and induction of abortion in early pregnancy by misoprotol and mifepristone. Lancet 1991; 338: 1233-1237.

4. Zieman M, Fong SK, Benowitz NL et al. Absorption kinetics of misoprostol with oral or vaginal administration. Obstet Gynecol 1997; 90: 88-91.

5. Tang GWK, Lau OWK, Yip P. Fruther acceptability evaluation of RU486 and ONO 802 as abortifacient agents in a Chinese population. Contraception 1993; 48: 267-276.

6. Couzinet B, Strat NL, Ulmann A et al. Termination of early pregnancy by the progesterone antagonist RU486 (mifepristone). N Engl J Med. 315: 1565-1570.

7. Bygdeman M, Swahn ML. Progesterone receptor blockage. Effect on uterine contractility and early pregnancy. Contraception 1985; 32: 45-51.

8. Silvestre L, Dubios C, Renault M et al. Voluntary interruption of pregnancy with mifepristone (RU486) and a prostaglandin analogue. N Engl J Med. 1990; 322: 645-648.

9. Urquharh DR, Templeton AA, Shinewi F et al. The efficacy and tolerance of mifepristone and prostaglandin in termination of pregnancy of less than 63 days gestation; UK multicentre study-final results. Contraception 1997; 55: 1-5.

10. World Health Organization. Termination of pregnancy with reduced doses of mifepristone. Br Med J 1993; 307: 532-537.

11. Baird DT, Sukcharoen N, Thong KJ. Randomized trial of misoprostol and cervagem in combination with a reduced dose of mifepristone for induction abortion. Hum Reprod 1995; 10: 1521-1527.

12. El-Refaey H, Rajasekar D, Abdalla M et al. Induction of abortion with mifepristone (RU486) and oral or vaginal misoprostol. N Engl J Med. 1995; 332: 983-987.

13. Koopersith TB, Mishell Jr DR. The use of misoprostol for termination of early pregnancy. Contraception 1996; 53: 237-242.

14. Bugalho A, Faundes A, Jamisse L et al. Evaluation of the effectiveness of vaginal misoprostol to induce first trimester abortion. Contraception 1996; 53; 243-246.

15. Carbonell JLL, Vaarela L, Velazco A et al. The use of misoprostol for termination of early pregnancy. Contraception 1997; 55: 165-168.

16. Creinin MD, Darney PH. Methotrexate and misoprostol for early abortion. Contraception 1993; 48: 339-348.

17. Crenin MD. Oral methotrexate and vaginal misoprostol for early abortion. Contraception 1996; 54: 15-18.

18. Ho PC, Ma HK. Termination of pregnancy with sulprostone and mifepristone: a randomized double-blind placebo-controlled trial. Contraception 1993; 47: 123-129.

19. Ho PC, Tsang SSK, Ma HK. Reducing the induction-to-abortion interval in termination of second trimester pregnancies: a comparison of mifepristone with laminaria tent. Br J Obstet Gynaecol 1995; 102: 684-651.

20. Ho PC, Chan YF, Lau W. Misoprostol is as effective as gemeprost in termination of second trimester pregnancy when combined with mifepristone: a randomized comparative trial. Contraception 1996; 53: 281-283.

21. Ho PC, Ngai SW, Liu KL et al. Vaginal misoprostol compared with oral misoprostol in termination of second-trimester pregnancy. Obstet Gynecol 1997; 90: 735-738.

22. Jain JK, Mishell R. A comparison of intravaginal misoprostol with prostaglandin E2 for termination of second-trimester pregnancy. The New Engl J Med. 1994; 331: 290-293.

23. Wong KS, Ngai CSW, Wong AYK et al. Vaginal misoprostol compared with vaginal gemeprost in termination of second trimester pregnancy: a randomized trial. Contraception 1998; 58: 207-210.

24. Ho PC. Termination of pregnancy between 9 and weeks. In: Baird DT, Grimes DA, van Look PFA (eds) Modern methods of inducing abortion. Blackwell Science 1995; 54-69.

25. World Health Organization task Force on Prostaglandins for Fertility Regulation. Vaginal administration of 15-methyl-PGF2a methyl ester for pre-operative cervical dilatation. Contraception 1981; 23: 251-257.

26. World Health Organization task Force on Post-ovulatory Methods for Fertility Regulation. The use of mifepristone (RU486) for cervical preparation in first trimester pregnancy termination by vacuum aspiration. Br J Obstet Gynaecol 1990; 97: 260-266.

27. El-Refaey H, Calder5 L, Wheathley DN et al. Cervical priming with prostaglandin E1 analogues, misoprostol and gemeprost. Lancet 1994; 343: 1207-1209.

28. Ngai SW, AuYeung KC, Lao T et al. Oral misoprostol versus vaginal gemeprost for cervical dilation prior to vacuum aspiration in women in the sixth to twelfth week of gestation. Contraception 1995; 51: 347-350.

29. Henshaw RC, Temleton AA. Pre-operative cervical preparation before first trimester vacuum aspiration: a randomized controlled comparison between gemeprost and mifepristone 9RU486). Br J Obstet Gynaecol 1991; 98: 1025-1030.

30. Ngai SW, AuYeung KC, Lao T et al. Oral misoprostol versus mifepristone for cervical dilatation before vacuum aspiration in first trimester nulliparous pregnancy: a double blind prospective randomized study. Br J Obstet Gynaecol 1996; 103: 1120-1123.

31. Lawrie A, Penney G, Templeton A. A randomized comparison of oral and vaginal misoprostol for cervical priming before suction termination of pregnancy. Br J Obstet Gynaecol 1996; 103: 1117-1119.

32. Ngai SW, Chan YM, Liu KL et al. Oral misoprostol for cervical priming in non-pregnant women. Human Reprod 1997; 12: 2373-2375.

33. Refaey HE, Hinshaw K, Henshaw et al. Medical management of missed abortion and anembryonic pregnancy. Br Med. J 1992; 305: 1399.

34. Chung TKH, Cheung LP, Leung TY et al. Misoprostol in the management of spontaneous abortion. Br J Obstet Gynaecol 1995; 102: 832-835.

35. Creinin MD, Moyer R, Guido R. Misoprostol for medical evacuation of early pregnancy failure. Obstet Gynecol 1997; 89(5 part 1): 768-772.

36. Frydman R, Lelaidier C, Baton-Saint-Mleux C et al. Labor induction in women at term with mifepristone (RU486): a double-blind, randomized, placebo-controlled study. Obstet Gynecol 1992; 80(6): 972-975.

37. Margulies M, Campos-Pertez G, Voto LS. Misoprostol to induce labor [letter]. Lancet 1992; 339: 64.

38. Ngai SW, To WK, Lao T et al. Cervical priming with oral misoprostol in pre-labor rupture of membranes at term. Obstet Gynecol 1996; 87: 923-927.

39. Sanchez-Ramos L, Kaunitz AM, Wears R et al. Misoprostol for cervical ripening and labor induction. Obstet Gynecol 1997; 89: 633-642.

40. Glasier AK, Thong J, Dewar et al. Mifepristone (RU486) compared with high-dose estrogen and progestogen for emergency postcoital contraception. N Engl J Med. 1992; 327: 1041-1044.

41. Webb AMC, Russel J, Elstein M. Comparison of Yuzpe regimen, danazol and mifepristone (RU486) in oral postcoital contraception. Br Med. J 1992; 305: 927-931.

42. World Health Organization. Antiprogestogen-only emergency contraception (mifepristone). Annual Technical Report 1996; 46-47.

43. Royal College of Obstetricians and Gynaecologists. Induced Abortion. Guideline No. 11; July 1997.

powrót do spisu treści

powrót do listy numerów archiwalnych

powrót do strony głównej