powrót do spisu treści

powrót do listy numerów archiwalnych

powrót do strony głównej

Diagnostyka

Kompleksowa ocena markerów nowotworowych w celu odróżnienia łagodnej torbieli od wczesnej postaci raka jajnika

Robert P. Woolas, MD, Ian J. Jacobs, MD, Ann Prys Davies, MRCOG, Clive Spence-Jones, MRCOG, Daviad H. Oram, FRCOG, John H.Shepherd, FRCOG, Gynaecological Oncology Unit, St Bartholomews Hospital, London U.K.; Fenij Xu, MD, Robert C. Bast Jr., MD, Department of Medicine, The MD Anderson Cancer Center, Houston, Texas; Andrew Berchuck, MD, John T. Soper, MD, Daniel L. Clarke-Pearson, MRCOG, Department of Obstetrics and Gynecology, Duke University Medical Center, Durham, North Carolina. Stany Zjednoczone. Tłumaczył Robert Kulik

STRESZCZENIE

Cel: Celem pracy było określenie czy pomiar stężeń kilku markerów nowotworowych zwiększa możliwości różnicowania izolowanej zmiany w obrębie jajnika

Metody: Od 302 kobiet z izolowanym guzem jajnika pobrano przed operacją krew na surowicę, którą następnie zbadano na stężenia czterech markerów nowotworowych: CA-125, CA-72-4, CA-19-9, CA-15-5. Po operacyjne badanie histopatologiczne wykazało, że 63 spośród 302 pacjentek miało raka w I stopniu zaawansowania klinicznego, zaś pozostałe 239 pacjentki łagodną torbiel jajnika.

Wyniki: Najlepsze wyniki przy pomiarze pojedynczego markera dawała ocena stężenia antygenu CA-125. Przy założonej wartości progowej 35 J/ml charakteryzowała się 59% czułością i 77% swoistością. Pomiar stężeń trzech kolejnych markerów w próbkach zawierających CA-125 poniżej założonej wartości progowej (35 J/ml) poprawił czułość do 79% jednak obniżył swoistość do 62%. Prawie identyczne wartości (czułość - 79%, swoistość – 60%) uzyskano przy samym pomiarze CA-125, gdy wartość progową obniżono do 20 J/ml. Dalsza analiza 157 próbek zawierających mniej niż 20 J/ml CA-125 mogła podnieść czułość do 92% jednak kosztem obniżenia swoistości do 50%.

Wnioski: Można osiągnąć poprawę rozpoznawania raka jajnika w stopniu I poprzez pomiar stężeń dodatkowych markerów (w połączeniu z antygenem CA-125), jednak za cenę obniżenia swoistości. Wysoka czułość osiągnięta w tym badaniu może ustrzec pacjentki z rakiem od niewłaściwej w ich przypadku operacji drogą laparoskopową.

Rozróżnienie czy izolowana zmiana w obrębie jajnika ma charakter łagodny czy złośliwy ma ogromne znaczenie dla planowania leczenia. Pomimo wielu niezaprzeczalnych zalet laparoskopowych technik chirurgicznych stosowanych w leczeniu zmian w obrębie przydatków – wydaje się, że niewielkie, ale złośliwe nowotwory jajnika nie powinny być leczone laparoskopowo1-3. Konwencjonalny zabieg w przypadku takich zmian daje lepsze wyniki4 co może wynikać ze sposobu wykonywania operacji drogą klasyczną5. Istnieją co prawda spekulacje co do rzeczywistej szkodliwości rozerwania torbieli jajnika, jednak właśnie zabieg konwencjonalny drogą brzuszną daje większe prawdopodobieństwo usunięcia zmiany w stanie nienaruszonym i tym samym zmniejsza niebezpieczeństwo rozsiewu nowotworu. Dodatkowo decyzje co do ewentualnej terapii uzupełniającej podejmuje się na podstawie wyników laparotomii zwiadowczej będącej częścią typowej operacji6. Co więcej, stwierdzenie przerzutów w bliźnie pooperacyjnej zdarza się znacznie częściej po zabiegach laparoskopowych7 a opóźnienie decyzji o wykonaniu klasycznej laparotomii w przypadkach nieoczekiwanych zmian złośliwych wiąże się z większym zaawansowaniem choroby3

Stwierdzenie dużych zmian w przedoperacyjnym badaniu obrazowym, wysokiego poziomu CA-125 w surowicy, komórek nowotworowych w płynie otrzewnowym lub zmian na powierzchni otrzewnej stwierdzonych podczas laparoskopii powinny zapobiec niestosownej w przypadku rozsianego raka jajnika operacji laparoskopowej8,9.

Kliniczny problem powstaje wtedy, gdy kobieta z rozpoznanym guzem jajnika, bez możliwości rozróżnienia pomiędzy torbielą łagodną a rakiem zaplanowana zostaje do zabiegu laparoskopowego. Niedostateczną moc różnicującą oceny stężenia antygenu CA-125 odczuwa się najwyraźniej wtedy, gdy guz ograniczony jest wyłącznie do jajnika. W przypadku zastosowania progowej wartości granicznej stężenia antygenu CA-125 na poziomie 35 J/ml, zostanie rozpoznana tylko około połowa przypadków raka jajnika w stopniu I 10. Być może pomiar stężenia innych markerów nowotworowych w połączeniu z pomiarem CA-125 wzmocni naszą zdolność rozpoznawania wczesnych stadiów raka jajnika.

Materiał i metody

Z trzech instytucji – Duke University Medical Center North Carolina, The Royal London Hospital i St. Bartholomew uzyskano surowice pobrane przed operacją od kobiet z izolowanym guzem jajnika. Próbki krwi zostały przesłane przez lekarzy prowadzących poszczególne pacjentki do jednego z dwóch laboratoriów w celu zbadania stężenia antygenu CA-125. W laboratoriach oddzielono surowicę i podzielono w jednakowych objętościach do próbówek. Tak przygotowaną surowicę przechowywano w temperaturze –20oC aż do zbadania na zawartość CA-125, CA-72-4, CA-19-9, CA-15-3. Poziom CA-125 badano przy użyciu zestawu RIA (radioimmunoassay) produkcji Centocor lub identycznego produkcji Abbott Laboratories. Pozostałe trzy markery badano przy użyciu zestawów RIA produkcji Centocor. Badania przeprowadzono ściśle wg instrukcji producenta.

Progowe wartości referencyjne dla każdego markera ustaliliśmy na podstawie naszych wcześniejszych badań11-13. Dla CA-125 wybraliśmy konwencjonalną wartość 35 J/ml. Dla trzech pozostałych markerów referencyjne wartości progowe uzyskaliśmy z krzywych ROC uzyskanych w innym badaniu (ROC - Receiver Operating Curve - jest graficzną prezentacją zależności między czułością a swoistością testu. Powstaje w wyniku naniesienia wszystkich możliwych do uzyskania w wyniku zastosowania danego testu wartości w zależności od czułości i dopełnienia swoistości do jedności. Uzyskana w wyniku połączenia naniesionych punktów krzywa jest krzywą ROC – przyp RK). Krzywe ROC wyliczono na podstawie pomiarów poziomów poszczególnych markerów u 429 kobiet z guzem w obrębie miednicy. I tak progową wartość referencyjną dla:
Ca-15-3 określiliśmy na 35 J/ml, dla
CA-72-4 określiliśmy na 4 J/ml a dla
CA-19-9 określiliśmy na 39 J/ml.
189 pacjentek włączonych do wspomnianego poprzedniego materiału włączono także do aktualnego badania.

U wszystkich spośród 302 badanych kobiet wykonano laparotomię. Szczegółowe dane kliniczne uzyskano z dokumentacji szpitalnej wymienionych instytucji oraz wyników badania histopatologicznego. Spośród 63 kobiet u których stwierdzono raka jajnika pełne chirurgiczno-histopatologiczne stopniowanie zaawansowania nowotworu według wytycznych FIGO przeprowadzono u 36 (57%) pacjentek. W pozostałych przypadkach w których brakowało histopatologicznego potwierdzenia pierwszego stopnia zaawansowania nowotworu, lekarz operujący podczas laparotomii ocenił, że nie było żadnych makroskopowych przerzutów. W 40 przypadkach złośliwym nowotworem jajnika okazał się inwazyjny rak,
w kolejnych 15-stu przypadkach rak o granicznej złośliwości, a w 8 przypadkach nowotwór z komórek zarodkowych. Spośród 40 inwazyjnych raków jajnika 12 (30%) było rakami surowiczymi, 11 (28%) było rakami endometroidalnymi, 9 (22%) było nowotworami śluzowymi, a 8 (20%) było jasnokomórkowymi. We wszystkich 239 przypadkach zmian łagodnych stwierdzono torbiel jajnika.

Dane analizowano przy użyciu oprogramowania typu D-base. Czułość zdefiniowano jako odsetek pacjentek z rakiem, które na podstawie badań zostały prawidłowo ocenione że mają raka. Swoistość zdefiniowano jako odsetek pacjentek ze zmianą łagodną, w grupie rozpoznanych przez test jako nie mających raka.

Wyniki

Tabela 1 przedstawia zdolność każdego z poszczególnych markerów do odróżnienia 65 raków jajnika od 239 przypadków zmian o charakterze łagodnym przy wybranej wartości progowej. Badanie poziomu CA-125 przy wartości progowej 35 J/ml wykazywało najwyższą czułość (58,7%) i jednocześnie najniższą swoistość (76,6%). Badanie poziomów wszystkich czterech markerów i uznanie za wynik dodatni istnienia raka, gdy poziom choć jednego był podwyższony wykazywało 79,4% czułość przy jednoczesnym obniżeniu swoistości do 61,9%. Podwyższone poziomu dwu lub trzech markerów zanotowano w 44,4% przypadków raka i w 10% przypadków zmian o charakterze łagodnym (tab. 2). Kiedy za znamienne dla raka uznawano przypadki z podwyższonym (ponad 35 J/ml) poziomem CA-125 i jednocześnie towarzyszącym podwyższonym poziomem choć jednego z trzech pozostałych markerów czułość obniżała się do poziomu 41,2% a swoistość podwyższała się do 93,4%.

Odwrotnie, gdy za znamienne uznawano wszystkie przypadki z podwyższonym poziomem CA-125 oraz te w których poziom CA-125 nie przekraczał 35 J/ml lecz towarzyszył mu podwyższony poziom jednego z trzech pozostałych markerów to czułość wzrastała do 79,4%, jednak swoistość obniżała się do 61,9% (tab. 3). Wynik ten był identyczny z tym, gdy za znamienne uznano podwyższenie przynajmniej jednego z czterech markerów i prawie identyczny, gdy za znamienne uznano podwyższenie samego CA-125, lecz przy progowej wartości referencyjnej obniżonej do 20 J/ml (czułość 79,4%, swoistość 60,3%). Gdy za znamienne dla raka uznano także te spośród pozostałych 157 próbek ze stężeniem CA-125 niższym niż 20 J/ml, które jednak zawierały podwyższony poziom przynajmniej jednego z trzech pozostałych markerów, to czułość wzrastała do 92,1% jednak swoistość spadała do 50,2% (tab. 3).

Dyskusja

W praktyce klinicznej coraz częściej stężenie antygenu CA-125 u kobiet z guzem w obrębie przydatków znane jest już przed operacją13. U ponad 90% kobiet z zaawansowanym rakiem jajnika poziom CA-125 jest wyższy niż 35 J/ml. Jednak w przypadku wczesnych stadiów raka (stopień I) tylko u około 50% kobiet poziom CA-125 przekracza tę wartość10. Każde podwyższenie stężenia antygenu CA-125 powinno nasuwać podejrzenie raka. Do czasu dokładnej analizy ryzyka i korzyści związanych z podjęciem interwencji drogą laparoskopową u kobiet z izolowaną zmianą w obrębie przydatków, operacje laparoskopowe powinny być ograniczone wyłącznie do dobrze poinformowanych, w pełni świadomych pacjentek chcących wziąć udział w ocenie klinicznej. Jest to najważniejsze w przypadku pojedynczych izolowanych guzów ograniczonych do jajnika, jako że są to jedyne nowotwory złośliwe jajnika w których możemy wykazać pewien optymizm co do prognozy. Nie wiemy na pewno i nie twierdzimy, że zabieg laparoskopowy pogarsza szansę wyleczenia w takich przypadkach¹⁴.

Morfologiczny obraz zmian uzyskany w przedoperacyjnym badaniu USG często dostarcza informacji co do natury guza, jednak odróżnienie wczesnej postaci raka (stopień I) od łagodnej torbieli jajnika nie jest możliwe. W innej naszej pracy15 dodanie do kompleksu badań USG i CA-125, dwóch kolejnych markerów nowotworowych CA-15-3 oraz TAG-72.3 nie przyniosło oczekiwanej poprawy mocy diagnostycznej w stosunku do 143 kobiet u których stwierdzono guz przydatków. Jednak stosując kompleksowe badanie poziomów czterech lub więcej markerów nowotworowych, uwzględniając swego rodzaju komplementarność i zależności pomiędzy tymi poziomami, można uzyskać poprawę czułości i swoistości w stosunku do wczesnej postaci raka jajnika.

Wyniki niniejszej pracy wykazują, że w przypadku wczesnych postaci raka jajnika wciąż nie jesteśmy w stanie jednoznacznie odróżnić ich od zmian łagodnych. I chociaż przedstawione opracowanie wskazuje na możliwość uzyskania wyższej czułości w wykrywaniu raka jajnika to dzieje się to kosztem swoistości. Co więcej, nie ma potrzeby badania wszystkich czterech markerów w każdym przypadku aby uzyskać poprawę czułości. Opisane w tabeli 3 badania zespolone mogą być stosowane przy każdej wybranej wartości progowej CA-125 jeżeli ten właśnie marker wybierzemy jako początkowy. Jeżeli jako wartość progową dla tego markera wybierzemy 20 J/ml, to tylko 52% próbek wymagać będzie badania kolejnego markera, co podnosi czułość próby do 92%. Ta właśnie, obniżona wartość progowa dla CA-125 wymaga dalszej oceny, co zresztą znajduje już odzwierciedlenie w badaniach zarówno klinicznych16 jak i populacyjnych17.

powrót do spisu treści

powrót do listy numerów archiwalnych

powrót do strony głównej

Piśmiennictwo

1. Crawford RAF, Gore ME, Shepherd JH. Ovarian cancers related to minimal access surgery. Br J Obstet Gynaecol 1995; 102: 726-30

2. Fowler JM, Carter JR. Laparoscopic management of the adnexal mass in the postmenopausal women. J Gynecol Techniques 1995; 1: 7-10

3. Kindermann G, Maassen V, Kuhn W. Laparoscopic preliminary surgery of ovarian malignancies. Experience from 127 German gynecologic clinics. Geburtshilfe Frauenheilkd 1995; 55: 687-94

4. Young RC, Walton LA, Ellenberg SS, et al. Adjuvant therapy in stage I and stage II epithelial ovarian cancer. N Engl J Med. 1990; 322: 1021-7

5. Young R, Decker D, Wharton J et al. Staging laparotomy in early ovarian cancer. JAMA 1983; 250: 3072-6

6. Berek JS. Adjuvant therapy for early stage ovarian cancer. N Engl J Med. 1990; 322: 1076-8

7. Shepherd JH, Carter PG, Lowe DG. Wound recurrence by implantation of a borderline ovarian tumour following laparoscopic removal. Br J Obstet Gynaecol 1994; 101: 265-6

8. Einhorn N, Sjovall K, Knapp RC, et al. Prospective evaluation of serum CA 125 levels for early detection of ovarian cancer. Obstet Gynecol 1992; 80: 14-8

9. Jacobs IJ, Fairbanks J, Oram DH, et al. A risk of malignancy index incorporating CA 125 ultrasound and menopausal status for the accurate discrimination of benign from malignant disease. Br J Obstet Gynecol 1990; 97: 922-9

10. Jacobs IJ, Bast RC. The CA 125 antigen a review of the literature. Hum Reprod 1989; 4: 1-12

11. Bast RC, Klug TL, St John E, et al. A radioimmunoassay using a monoclonal antibody to monitor the course of epithelial ovarian cancer. N Engl J Med 1989; 309: 169-71

12. Woolas RP, Xu F, Jacobs IJ, et al. Multiple tumour marker levels are superior to individual assays for discrimination of the benign from malignant pelvic mass. Gynecol Oncol 1995; 59: 111-6

13. Soper JT, Hunter VJ, Daly L, Tanner M, Creasman WT, Bast RC. Preoperative serum tumor associated antigen levels in women with pelvic masses. Obstet Gynecol 1990; 75: 249-54

14. Shepherd JH, Crawford R, Kindermann G. Ovarian cancers related to minimal access surgery. Br J Obstet Gynecol 1996; 103: 486

15. Jacobs IJ, Rivera H, Oram DH, Bast RC. Differential diagnosis of ovarian cancer with tumour markers CA 125, CA 15-3 and TAG72.3. Br J Obstet Gynecol 1993; 100: 1120-4

16. Alagoz T, Buler RE, Berman M, Anderson B, Manetta A, Disaia P. What is a normal CA 125 level? Gynecol Oncol 1994; 53: 93-97

17. Bourne TH, Campbell S, Reynolds KM, et al. The potential role of CA 125 in an ultrasound based screening program for familial ovarian cancer. Gynecol Oncol 1994; 52: 379-85

powrót do spisu treści

powrót do listy numerów archiwalnych

powrót do strony głównej