powrót do spisu treści

powrót do listy numerów archiwalnych

powrót do strony głównej

Minisympozjum: Menopauza

Odległe efekty hormonalnej terapii zastępczej - korzyści i ryzyko

D.H.Barlow, Nuffield Department of Obstetrics and Gynaecology, The John Radcliffe Hospital, Headington, Oxford, Wielka Brytania. Tłumaczyli Robert Kulik i Mariusz Górnicz

WSTĘP

Hormonalna terapia zastępcza (HTZ) znana jest i stosowana w różnej formie od kilkudziesięciu lat. Jej popularność ciągle rośnie. Wraz z postępem wiedzy na jej temat coraz bardziej uświadamiamy sobie, że ryzyko z nią związane jest mniejsze niż początkowo sądzono, zaś korzyści jest dużo.

Najczęstszym powodem decyzji o rozpoczęciu leczenia hormonalnego są wczesne dokuczliwe objawy niedoboru estrogenów. Niniejszy artykuł nie będzie ich jednak omawiał a skoncentruje się raczej na skutkach odległych. Jak wynika z przeprowadzonych przez nas badań, w których uczestniczyły mieszkanki Glasgow, HTZ rzadko (z wyjątkiem pacjentek po histerektomii) stosuje się jako profilaktykę odległą¹. Także w innym naszym badaniu dotyczącym mieszkanek Oxfordu, przeprowadzonym pod koniec lat 80. stwierdziliśmy, że kobiety zasięgające porady lekarskiej w związku z menopauzą w przeważającej części interesowały się dokuczliwymi objawami, a nie profilaktyką².

Dowody odległych korzyści i zagrożeń związanych z długookresowym stosowaniem HTZ są różne. Panuje powszechne przekonanie, że najlepszym źródłem rzetelnych naukowych dowodów są prawidłowo zaprojektowane, randomizowane badania z grupą kontrolną, obejmujące dostatecznie liczną grupę pacjentów. Niestety randomizowanych badań kliniczno-kontrolnych na temat odległych skutków HTZ przeprowadzono jak dotąd niewiele. Wytłumaczenie tego faktu jest proste - odległe zdarzenia zdrowotne wskazujące na korzystny i niekorzystny wpływ terapii hormonalnej ujawniają się po długim okresie leczenia i po wieloletniej obserwacji. Ponadto zdarzenia takie występują stosunkowo rzadko, tak więc jedynie badania obejmujące duże grupy pacjentek nabierają istotnego znaczenia. Takie zaś badania wymagają środków finansowych rzędu milionów dolarów, którymi nie dysponuje większość sponsorów z wyjątkiem rządów państw. Z tych powodów badania skutków długookresowej HTZ na dużych grupach pacjentek, obejmujące wieloletnie okresy obserwacji po zakończeniu leczenia, są możliwe do przeprowadzenia tylko w USA (Women’s Health Initiative Study), a ostatnio również w Wielkiej Brytanii (MRC WISDOM). Ich organizatorzy muszą pokonywać liczne trudności i liczyć się z wysokimi kosztami. Badania te jednak mogą dostarczyć dowodów weryfikujących naszą dotychczasową wiedzę na temat odległych skutków HTZ. Te zaś powinny usatysfakcjonować tych, którym nie wystarczają dostępne obecnie dowody pochodzące z prac przeprowadzonych w oparciu o omówione w dalszej części artykułu kryteria instrumentalne, zastępcze i podstawowe skutki zdrowotne.

Nieliczne przeprowadzone do tej pory randomizowane badania kliniczno-kontrolne dotyczące HTZ nie mają wielkiego znaczenia, ponieważ obejmują małe grupy pacjentek. Do badań tych należą:

• Wczesne 10-letnie badania Nachtigall i wsp.³, w których uczestniczyło jedynie 168 kobiet przydzielonych losowo do grupy leczonej HTZ lub grupy otrzymującej placebo.

• Badanie dotyczące wpływu mestranolu na zapobieganie osteoporozie. Jako kryterium uznano złamania kręgów. Badaniem objęto mniej niż 200 kobiet po histerektomii⁴.

• Badanie dotyczące leczenia osteoporozy, przeprowadzone przez Lufkina i wsp., w którym 78 kobiet z przebytymi złamaniami kręgów przydzielono losowo do grupy otrzymującej HTZ lub otrzymującej placebo⁵

Dostępne źródła dowodów odległych efektów HTZ, przedstawiono w tabeli 1. Oczywiste jest, że w tego rodzaju badaniach źródłem danych epidemiologicznych mogą być jedynie kobiety leczone preparatami hormonalnymi. Tu właśnie może tkwić pierwszy błąd, ponieważ do leczenia kwalifikuje się pacjentki zdrowe a nie kwalifikuje się pacjentek z grup podwyższonego ryzyka wystąpienia pewnych chorób. HTZ rzadziej stosuje się u kobiet ze schorzeniami gruczołu piersiowego, chorobami układu krążenia, podwyższonym ryzykiem zakrzepicy lub chorobami przemiany materii, co oznacza, że w grupach poddawanych HTZ pacjentki takie nie są dostatecznie reprezentowane. Można również przyjąć, że stan zdrowia kobiet stosujących HTZ kontrolowany jest częściej i dokładniej niż u innych kobiet. Dzięki temu możliwe jest u nich wczesne rozpoznanie wielu chorób, które u kobiet nie stosujących HTZ mogą być bardziej zaawansowane w chwili rozpoznania. Gdy zgon z powodu jakiejś choroby potraktujemy jako główny skutek zdrowotny HTZ to wiadomo, że wystąpi on częściej w grupie kobiet, które rzadziej odwiedzają lekarza niż u tych, które badają się regularnie bez względu na to czy stosują one HTZ czy nie. Może to być przyczyną błędu interpretacji wyników. Jak widać, retrospektywne badania kliniczno-kontrolne mogą być obciążone błędami, podobnymi do błędów spotykanych w przypadku badań zagnieżdżonych wewnątrz dużych prospektywnych badań kohortowych. Pomimo tych wszystkich trudności, dane pochodzące z badań kliniczno-kontrolnych najlepiej służą ocenie potencjalnych skutków HTZ.

Uzupełnieniem badań kliniczno-kontrolnych są prace eksperymentalne przeprowadzane na zwierzętach i ludziach oparte na kryteriach instrumentalnych, dotyczących aspektów patofizjologicznych, biochemicznych i laboratoryjnych. Badania te mają charakter wstępny i mogą określić zasadność i słabe punkty proponowanych większych badań. Inny typ badań - badania, w których autorzy posługują się zastępczymi kryteriami klinicznymi mogą oprócz określenia zasadności większych badań wskazać także prawdopodobne odległe skutki zdrowotne.

Aby właściwie ocenić wpływ HTZ na każdy z badanych skutków zdrowotnych należy uwzględnić kilka bardzo ważnych czynników (tab. 2). Tylko nieliczne z dotychczas przeprowadzonych prac uwzględniały powyższe czynniki, tak że liczba wiarygodnych danych jest zbyt mała, aby dać jednoznaczną odpowiedź.

Nie należy oczekiwać, że na podstawie dotychczas przeprowadzonych badań retrospektywnych uzyskamy odpowiedzi na interesujące nas pytania. Podobnie, szeroko zakrojone prospektywne randomizowane badania kliniczno-kontrolne umożliwią uzyskanie odpowiedzi jedynie na te pytania, z myślą o których je projektowano i nie odpowiedzą na wiele ważnych pytań pomocniczych.

POTENCJALNIE KORZYści DŁUGOTRWAŁEGO STOSOWANIA HTZ

Osteoporoza i złamania kości

Badania przesiewowe w kierunku osteoporozy i profilaktyka tej choroby są omówione bardziej szczegółowo w kolejnym artykule zamieszczonym w tym numerze Wiadomości Położniczo-Ginekologicznych.

Badania ukierunkowane na kryteria instrumentalne

Wiele badań ukierunkowanych na kryteria instrumentalne potwierdziło, że niedobór estrogenów powoduje zwiększoną resorpcję tkanki kostnej a ich podawanie prowadzi do zmniejszenia tempa tego procesu.

Badania ukierunkowane na kryteria zastępcze

Gęstość tkanki kostnej jest bezpośrednim wskaźnikiem osteoporozy. Zgodnie z definicją, gęstość tkanki kostnej niższa o 2,5 wartości odchylenia standardowego od średniej dla młodych kobiet jest równoznaczna z rozpoznaniem osteoporozy. Gęstość tkanki kostnej jest również wykorzystywana jako zastępczy wskaźnik ryzyka wystąpienia złamań kości - obniżenie gęstości tkanki kostnej w obrębie kręgosłupa lub biodra o 1 odchylenie standardowe oznacza dwukrotne zwiększenie ryzyka wystąpienia złamania⁶. Wiele prac, w których gęstość tkanki kostnej traktowano jako kryterium kliniczne, zgodnie potwierdziło, że stosowanie estrogenów w monoterapii lub w różnych połączeniach z progestagenem zapobiega utracie masy kostnej. Ostatnio okazało się, że to ochronne działanie estrogenów nie zależy od wczesnego rozpoczęcia terapii i że również kobiety starsze mogą odnieść korzyść o ile dobrze tolerują preparat⁵. Istotne jest ustalenie u których pacjentek należy stosować HTZ. Niewiele kobiet skłonnych jest stosować estrogeny przez długi czas (np. 20 lat) pomimo świadomości, że takie leczenie pozwala osiągnąć starość bez ryzyka utraty masy kostnej.

Felson i wsp.⁷ sugerują, że u kobiet, które rozpoczęły stosowanie HTZ wcześnie po menopauzie i kontynuowały ją nawet przez 7 lat a potem przestały, w siódmej dekadzie życia (największe zagrożenie złamaniami szyjki kości udowej) obserwuje się jedynie niewielki wzrost gęstości tkanki kostnej w porównaniu do kobiet nie stosujących HTZ. Pomimo to należy pamiętać o innym korzystnym efekcie takiej kilkuletniej HTZ jakim jest ograniczenie rozwoju osteoporozy w obrębie kręgosłupa, co przyczynia się do poprawy jakości życia kobiet między 60. a 70. rokiem. Jednak, to problem złamań szyjki kości udowej, ze względu na związane z nim koszty, jest najczęściej poruszany w dyskusjach na temat profilaktyki. Jeżeli długość stosowania terapii hormonalnej ma być ograniczona do np. 5 czy 10 lat, to może należałoby zastanowić się nad możliwością późniejszego jej rozpoczęcia, jeżeli oczywiście wcześniej nie zmusiły do niej dokuczliwe objawy. Wtedy do HTZ można by kwalifikować pacjentki, które utraciły już w znacznym stopniu masę kostną i stosować HTZ jako metodę profilaktyki wtórnej lub leczenia. Dzięki temu można znacznie poprawić wskaźnik skuteczności leczenia w stosunku do kosztów. HTZ można stosować w ten sposób jedynie pod warunkiem, że starsze kobiety będą dobrze znosić jej skutki uboczne. Z randomizowanych badań kliniczno-kontrolnych wynika, że późna HTZ mogłaby być skutecznym narzędziem wtórnej profilaktyki złamań⁵, nie ma jednak pewności, czy ta forma leczenia zyska akceptację lekarzy i starszych pacjentek.

Badania ukierunkowane na skutki zdrowotne

Podstawowymi skutkami zdrowotnymi w przypadku osteoporozy są złamania w obrębie kręgosłupa i szyjki kości udowej. Niewiele jest randomizowanych badań kliniczno-kontrolnych dotyczących złamań kręgów oraz roli HTZ w zapobieganiu⁴ i leczeniu osteoporozy⁵. Większość dostępnych prac ma charakter retrospektywny i wskazuje na zmniejszenie ryzyka złamań u osób leczonych preparatami hormonalnymi. Wkrótce będą dostępne wyniki wspomnianych szeroko zakrojonych randomizowanych badań kliniczno-kontrolnych przeprowadzanych obecnie w USA i Wielkiej Brytanii.

Metaanalizy

Jak dotychczas niewiele jest metaanaliz dotyczących wpływu HTZ na kościec, chociaż wiele prac powołuje się na ich wyniki, co stwarza pozory bogactwa opracowań. Ross i wsp. przedstawili kilkanaście lat temu analizę krytyczną, w której podkreślają potrzebę badań ukierunkowanych na złamania jako kryterium kliniczne⁸. Duże przedsięwzięcie tego typu jest obecnie realizowane przez Cochrane Collaboration Skeletal Disorders Group.

Z powodów przedstawionych powyżej w chwili obecnej nie ma jednolitej strategii leczenia i zapobiegania osteoporozie. Sprawozdanie Grupy Doradczej ds. Osteoporozy⁸ (Wlk. Bryt.) podkreśla konieczność opracowania ogólnych standardów postępowania u pacjentek zagrożonych lub z rozwiniętą osteoporozą, które miałyby być wdrażane na poziomie podstawowej opieki zdrowotnej.

Układ krążenia

Badania ukierunkowane na kryteria instrumentalne

Jeszcze przed 10-ciu laty, aby wykazać wpływ niedoboru hormonów i HTZ na układ krążenia badano wyłącznie poziomy lipidów, które uważano za główną przyczynę chorób układu krążenia związanych z menopauzą. Obecnie jednak uważa się, że HTZ wywiera dobroczynny wpływ również na inne procesy odgrywające rolę w rozwoju tych chorób. Należą do nich: korzystne zmiany lipidogramu, zmiany oporu naczyniowego i przepływu krwi oraz rozkurcz mięśniówki gładkiej naczyń wywołany połączonym działaniem substancji blokujących kanał wapniowy, procesów regulowanych przez śródbłonek naczyń krwionośnych oraz zmian wytwarzania prostaglandyn.

Brak miejsca nie pozwala, niestety, na szersze omówienie obfitej literatury tematu. Zainteresowani czytelnicy mogą się zapoznać z opublikowaną niedawno pracą przeglądową na ten temat¹⁰.

Z badań wynika, że niektóre efekty występują jedynie w trakcie leczenia hormonalnego. Wnioskować z tego można, że po przerwaniu leczenia większość korzystnych skutków HTZ w układzie krążenia szybko zanika.

Badania ukierunkowane na kryteria zastępcze

Najbardziej wiarygodnym kryterium choroby wieńcowej są zmiany w obrazie angiograficznym. Liczba prac wykorzystująca to kryterium u ludzi jest ograniczona, więcej jest doniesień na temat eksperymentów prowadzonych na małpach rhesus. Z badań na naczelnych wynika, że podawanie preparatów estrogenowych powoduje zmniejszenie rozmiarów blaszek miażdżycowych¹¹, oraz że u małp poddawanych HTZ zmniejsza się odkładanie lipidów w tętnicach wieńcowych¹². U ludzi zaś stwierdzono mniejszy stopień zwężenia światła tętnic^13,14.

Badania ukierunkowane na skutki zdrowotne

Tak jak w przypadku całej literatury dotyczącej HTZ, większość prac dotyczących chorób układu krążenia podaje dane epidemiologiczne, głównie dotyczące stosowania samych estrogenów w przeszłości na terenie USA. Kilka nowszych prac jest istotnie poświęconych wpływowi różnych schematów HTZ obejmujących również podawany cyklicznie progestagen. Jak dotychczas nie ma danych epidemiologicznych dotyczących stosowania dwuskładnikowych preparatów HTZ w sposób ciągły.

Interesujące nas skutki zdrowotne to zawał mięśnia sercowego i zgon. Istnieje wiele prac dowodzących, że stosowanie samych estrogenów zmniejsza ryzyko ich wystąpienia. Istnieją również prace wykazujące, że łączne podawanie estrogenów i progestagenu wywiera podobny wpływ^15-17 jest ich jednak znacznie mniej.

Należy podkreślić, że badania te nie potwierdziły jakoby progestagen znosił korzystny wpływ estrogenów, co podnoszono w oparciu o wyniki niektórych badań ukierunkowanych na kryteria instrumentalne.

W jednej z prac stwierdzono, że wśród pacjentek ze znacznego stopnia zwężeniem tętnic wieńcowych potwierdzonym w koronarografii, zgon z powodu niewydolności wieńcowej występował znacznie rzadziej u kobiet, które stosowały HTZ¹⁸.

Nie istnieją badania w których obserwowanym skutkiem zdrowotnym jest udar mózgu, a istniejące dane epidemiologiczne nie są zgodne co do istnienia związku między występowaniem udaru a stosowaniem HTZ. Jedna z dużych prac sugeruje zmniejszenie ryzyka udaru u stosujących HTZ aż o 50%,^19,20 jednak tego pozytywnego wpływu nie potwierdzono w innych pracach w/g, których HTZ nie zmniejsza ryzyka udaru bez względu na to, czy estrogeny stosowano jako jedyny lek, czy w połączeniu z progestagenem.¹⁷

Metaanalizy

Istnieje kilkanaście metaanaliz poświęconych wpływowi HTZ na układ krążenia. Prace te zgodnie wskazują^21-23, że u osób stosujących HTZ zagrożenie chorobami układu krążenia zmniejsza się o 50%.

Sprawność umysłowa i choroba Alzheimera

Aktualnie duże zainteresowanie wzbudza wpływ stosowania HTZ na zmniejszenie zagrożenia chorobą Alzheimera oraz poprawę sprawności umysłowej u pacjentek.

Badania ukierunkowane na kryteria instrumentalne

Wykazano, że hormony płciowe wpływają na czynności mózgu²⁴ i czynność wielu neurotransmiterów aktywnych w obrębie mózgu tak u zwierząt, jak i u ludzi.^{25, 26} Istnieją np. dowody, że estrogeny mogą wpływać na aktywność czynnika wzrostu nerwów w hipokampie, co ma szczególne znaczenie w chorobie Alzheimera.²⁷

Badania ukierunkowane na kryteria zastępcze

Z badań choroby Alzheimera na modelach zwierzęcych wynika, że niedobór estrogenów wiąże się z powstawaniem zmian zwyrodnieniowych w obrębie zakrętu hipokampa co jest charakterystyczne dla tej choroby²⁸. Ponadto w badaniach psychomotorycznych odnotowano poprawę wyników u osób stosujących HTZ^29-31.

Badania ukierunkowane na skutki zdrowotne

Niewiele jest badań poświęconych ryzyku wystąpienia choroby Alzheimera, te zaś które są dostępne wskazują, że HTZ zmniejsza ryzyko wystąpienia tej choroby.

Henderson i wsp. wykazali najpierw w badaniu retrospektywnym, w oparciu o kryterium wystąpienia choroby Alzheimera³² a następnie w zagnieżdżonym badaniu kliniczno-kontrolnym wewnątrz kohorty Leisure World³³ w oparciu o kryteria neuropatologiczne, że hormonalna terapia zastępcza zmniejsza ryzyko rozwoju choroby Alzheimera. W tym drugim badaniu iloraz szans obliczony dla pacjentek leczonych preparatami hormonalnymi wynosił 0,65 (0,49-0,88). Tang i wsp. badali kohortę liczącą 1124 kobiety, u których na początku badania wykluczono chorobę Alzheimera, i stwierdzili, że u pacjentek stosujących HTZ ryzyko rozwoju choroby było niższe - ryzyko względne rzędu 0,40 (0,22 - 0,85).³⁴

W przebiegu choroby Alzheimera występuje zanik komórek mózgowych w korze i w zakręcie hipokampa, z których część syntetyzowała lub metabolizowała acetylocholinę. Stosowane w leczeniu choroby Alzheimera leki, cholinergiczne, mają za zadanie wspomóc układ cholinergiczny. Schneider i wsp. wykazali w badaniu prospektywnym, że spośród chorych na chorobę Alzheimera leczonych preparatami cholinergicznymi największą poprawę sprawności umysłowej odnotowano u kobiet jednocześnie otrzymujących substytucję hormonalną³⁵. Podobną poprawę wykazano w serii innych mniejszych badań.

Metaanaliza

Nie istnieją jeszcze opracowania o charakterze metaanaliz dotyczące wpływu HTZ na ryzyko wystąpienia choroby Alzheimera.

Ryzyko DŁUGOOKRESOWEGO STOSOWANIA HORMONALNEJ TERAPII ZASTĘPCZEJ

Endometrium

Badania ukierunkowane na kryteria instrumentalne

Rozrost endometrium pod wpływem estrogenów do hiperplazji włącznie a także blok tego pobudzenie przez progestageny jest dobrze udokumentowany. Działanie progestagenu zależy od dawki i czasu stosowania - podawanie progestagenu przez okres dłuższy niż 10 dni umożliwia zmniejszenie dawki tego hormonu³⁶.

Badania ukierunkowane na kryteria zastępcze

Najczęściej stosowanym zastępczym markerem ryzyka raka endometrium jest rozrost (hiperplazja). Hiperplazja jest również wykorzystywana jako kryterium kliniczne w większości badań w celu oceny wpływu leków na endometrium. Ryzyko rozwoju raka jest niskie w przypadku hiperplazji prostej i złożonej a o wiele wyższe w przypadku hiperplazji atypowej. Od dawna wiadomo, że podawanie samych estrogenów związane jest z ryzykiem przerostu endometrium, czemu można zapobiec włączając do schematu leczenia progestagen. Zależność tą potwierdzono niedawno najbardziej wiarygodnym randomizowanym badaniem kliniczno-kontrolnym³⁷.

W przeprowadzonym dużym badaniu pacjentek stosujących ciągłą dwuskładnikową terapię hormonalną stwierdzono, że ta forma leczenia charakteryzuje się wyjątkowo niskim ryzykiem wystąpienia hiperplazji³⁹. Aktualnie stosowane optymalne schematy leczenia z cyklicznym podawaniem progestagenu wiążą się występowaniem hiperplazji u zaledwie 2,7% pacjentek^38.

Badania ukierunkowane na skutki zdrowotne

Bezpieczeństwo endometrium jest podstawowym warunkiem stosowania hormonalnej terapii zastępczej. Zagadnienie to było tematem pierwszych prac epidemiologicznych wskazujących na szkodliwy wpływ monoterapii estrogenowej. Prace te opublikowano kilkadziesiąt lat temu jednak ostatnio pojawiła się ich metaanaliza. Ryzyko rozrostu endometrium w związku z estrogenowo-progestagenową HTZ potwierdzają również prace ukierunkowane na raka endometrium⁴⁰. Nowsze badania wskazują jednak, że ryzyko to wzrasta głównie, wt predy gdy ogestagen podaje się w cyklu zbyt krótko tj. przez mniej niż 10 dni w początkowym okresie lub przez mniej niż 12 dni po 5-letnim leczeniu⁴¹.

Ryc. 1. Wpływ długości okresu stosowania HTZ na ryzyko wuystąpienia raka sutka (za zgodą autorów)

Metaanalizy

W jedynej opublikowanej dotychczas analizie zbiorczej tego zagadnienia (Grady i wsp.⁴²), ryzyko względne rozwoju raka endometrium u leczonych estrogenem bez progestagenu wynosiło 2,3 i wzrastało do 9,5 u kobiet tak leczonych przez dłuższy czas. Po upływie 5 lat od zaprzestania leczenia ryzyko nadal było podwyższone. Przerywanie leczenia na 5-7 dni w miesiącu, stosowane przez niektórych lekarzy, nie miało wpływu na zagrożenie rakiem endometrium. Jeżeli chodzi o schematy estrogen+progestagen, w metaanalizie uzyskano sprzeczne wnioski: badania prospektywne wskazywały na obniżenie ryzyka raka endometrium (0,4), natomiast badania retrospektywne – na wzrost ryzyka (1,8).

Gruczoł sutkowy

Badania ukierunkowane na kryteria instrumentalne

Badania in vitro kultur komórek rakowych i badania na zwierzętach dostarczają użytecznych informacji na temat wpływu hormonów płciowych na ryzyko rozwoju raka sutka. Wynika z nich, że zarówno estrogeny, jak i progestagen, mogą prowadzić do rozrostu komórek gruczołu sutkowego.

Badania ukierunkowane na kryteria zastępcze

Nie istnieją markery zastępcze odzwierciedlające ryzyko wystąpienia raka sutka u pacjentek stosujących hormonalną terapię zastępczą.

Badania ukierunkowane na skutki zdrowotne

Skutkami zdrowotnymi wykorzystywanymi w pracach poświęconych ryzyku raka sutka u pacjentek stosujących HTZ są: rozpoznanie raka albo zgon z jego powodu. Istnieje wiele, prac opartych o pierwsze z wymienionych kryteriów oraz niewielka liczba badań dotyczących umieralności. Obie grupy prac poddano metaanalizie, która wykazała, że u osób stosujących HTZ przez dłuższy czas zagrożenie rakiem sutka wzrasta.

Dane dotyczące umieralności są mniej pewne. Z badań obejmujących duże grupy pacjentek wynika, że ryzyko zgonu z powodu raka sutka jest mniejsze u stosujących HTZ niż u osób nie leczonych. Badanie Nurses Health Study wykazało u osób stosujących HTZ obniżenie ryzyka zgonu z powodu raka sutka – 0,76 (0,56-1,02)⁴³, jednak w pracy tej nie osiągnięto znamienności statystycznej.

Willys’a i wsp.⁴¹ opublikowali niedawno wyniki bardzo dużego badania kohortowego z którego wynika, że umieralność z powodu raka sutka u osób stosujących HTZ jest znamiennie niższa niż u osób nie stosujących [ryzyko względne 0,86 (0,75 - 0,94)]. Jeszcze mniejsze ryzyko względne zgonu z powodu raka sutka [0,59 (0,40 - 0,87)] autorzy odnotowali w grupie kobiet, u których menopauza wystąpiła wcześnie tj. przed 40 rokiem życia.

Metaanalizy

Problemowi ryzyka raka sutka w ziązku z HTZ poświęcono kilka prac o charakterze metaanalizy^45-49. Opublikowano niedawno także ciekawą pracę krytyczno - przeglądową⁵⁰. We wszystkich tych pracach dość konsekwentnie stwierdza się, że występujące zwiększone ryzyko raka sutka dotyczy jedynie osób aktualnie poddawanych leczeniu i jest proporcjonalne do wysokości stosowanych dawek i długości okresu leczenia. Ryzyko związane z krótkotrwałym leczeniem HTZ jest znikome, jednak dłuższy okres leczenia może powodować wzrost zagrożenia o 50%. Wpływ dołączenia progestagenu jest nieokreślony. Należy podkreślić, że nie znaleziono podgrup pacjentek charakteryzujących się znacznie podwyższonym ryzykiem.

Niezmiernie cenny wkład do literatury tego tematu wniosła niedawno opracowana powtórna analiza dawnych prac opartych na danych epidemiologicznych, przeprowadzona przez Collaborative Group on Hormonal Factors in Breast Cancer (1997)⁵¹. W opracowaniu tym wykorzystano po raz pierwszy, nie przetworzone dane z 51 badań obserwacyjnych, poddając je powtórnej analizie. W pracy stwierdza się niewystępowanie zwiększonego ryzyka raka sutka u pacjentek stosujących HTZ przez okres do 5 lat. Przy dłuższym stosowaniu występuje wyraźny wzrost liczby wykrywanych przypadków raka sutka: szacunkowe ryzyko dla takich pacjentek wynosi 1,35. Związek między długością okresu stosowania HTZ a ryzykiem raka sutka przedstawiono na ryc. 1. U osób stosujących HTZ aktualnie oraz u pacjentek, które były leczone HTZ w ciągu ostatnich 4 lat, współczynnik rocznego wzrostu ryzyka wynosił 1,023 co jest porównywalne z wpływem późniejszego wystąpienia menopauzy u kobiet nie stosujących HTZ, u których współczynnik ten wynosi 1,028 na każdy rok “opóźnienia” naturalnej menopauzy. Obserwowane podwyższenie ryzyka zmniejszało się po zaprzestaniu leczenia; po 5 latach od przerwania leczenia nie stwierdzano różnic ryzyka rozwoju raka sutka. Autorzy sugerują, że wśród pacjentek, które nigdy nie były leczone hormonalnie, należy liczyć się z zachorowaniem na raka sutka u ok. 45 na 1000 kobiet. Oceniają oni, że w grupie pacjentek leczonych hormonalnie od 50 roku życia ryzyko to wynosi odpowiednio 47/1000 (po 5 latach leczenia), 51/1000 (po 10 latach leczenia) i 57/1000 (po 15 latach leczenia). Po upływie 5 lat od zaprzestania leczenia nie stwierdzili istotnych różnic ryzyka w stosunku do kobiet nie leczonych. Wpływ dołączenia progestagenu do schematu HTZ był mniej jednoznaczny, gdyż jedynie 12% badanych kobiet przyjmowało preparaty dwuskładnikowe, co nie wystarczyło do osiągnięcia znamienności statystycznej.

Końcowym wnioskiem z analizy jest stwierdzenie, że wpływ HTZ na ryzyko zgonu z powodu raka sutka pozostaje nie znany⁵¹.

Zakrzepica

Zależność pomiędzy HTZ a ryzykiem wystąpienia choroby zakrzepowo-zatorowej żył jest obecnie przedmiotem dużego zainteresowania. Niedawno opublikowane wyniki czterech badań kliniczno-kontrolnych^52-55 burzą panujące od dawna przekonanie, zgodnie z którym HTZ nie wpływa na ryzyko wystąpienia tej choroby.

 Badania ukierunkowane na kryteria instrumentalne

Ryzyko wystąpienia zakrzepicy jest odzwierciedleniem równowagi między antagonistycznymi procesami tworzenia się skrzepu i fibrynolizy. Wiele czynników, np. zastój żylny, unieruchomienie, uszkodzenia naczyń krwionośnych i zabiegi chirurgiczne może przechylić tę równowagę w stronę procesów zakrzepowych. Literatura dotycząca wpływu HTZ na ryzyko choroby zakrzepowo-zatorowej żył u kobiet obejmuje kilkanaście prac poświęconych analizie niektórych czynników mających znaczenie w procesach koagulacji i fibrynolizy. Jednak pomimo stwierdzenia występowania niewielkich zmian w poszczególnych przypadkach niezmiernie trudna jest ocena całkowita, uwzględniająca interakcje między wszystkimi czynnikami, i ustalenie, czy obserwowane zmiany prowadzą do wzrostu czy obniżenia całkowitego ryzyka zakrzepicy.

Badania ukierunkowane na skutki zdrowotne

 Prace dotyczące tego zagadnienia zwykle obejmują jednocześnie zakrzepicę żył głębokich oraz zakrzepicę i zatorowość płucną, lub samą tylko zatorowość płucną jak np. opublikowane niedawno sprawozdanie Nurses Health Study⁵³. Wspomniane wyżej cztery nowe badania przeprowadzone na dużych grupach pacjentek zgodnie wskazują, że odsetek chorych z zakrzepicą jest większy wśród kobiet stosujących HTZ. Wyniki tych badań przedstawiono w tabeli 3. Chociaż na ich podstawie trudno jest podzielić pacjentki na podgrupy przedstawione w tabeli 2, to sugeruje się zależność ryzyka od wielkości dawki^{52 - 54}. Dane te zdają się dodatkowo wskazywać na to, że największe ryzyko wystąpienia powikłań zakrzepowo-zatorowych występuje na początku leczenia (tabela 3).

Metaanalizy

Nie istnieją jeszcze analizy zbiorcze prac dotyczących ryzyka wystąpienia powikłań zakrzepowo-zatorowych u kobiet stosujących hormonalną terapię zastępczą.

Choroby pęcherzyka żółciowego

Nie przeprowadzono zbyt wielu badań na ten temat. Istnieją jednak doniesienia o zwiększonym ryzyku wystąpienia schorzeń pęcherzyka żółciowego u osób stosujących HTZ. Prace dotyczące wpływu zmian lipidogramu na to ryzyko nie są zgodne. Możliwość występowania zwiększonego ryzyka po raz pierwszy przedstawiono w Boston Collaborative Study⁵⁶. Nowsze badania kohortowe potwierdzają wzrost ryzyka cholecystektomii u osób aktualnie stosujących leczenie hormonalne (ryzyko względne 2,1-3,9)^57,58. Związek stosowania HTZ w przeszłości z ryzykiem wystąpienia chorób pęcherzyka żółciowego jest mniej pewny, wydaje się jednak, że podwyższone ryzyko może utrzymywać się przez okres dłuższy niż 5 lat od zaprzestanialeczenia⁵⁸.

Analiza ryzyka i korzyści

Od czasów pierwszej pracy Weinsteina⁵⁹ wielokrotnie próbowano analizować dostępne dane na temat skutków długookresowego stosowania HTZ porównując ryzyko i korzyści. Z nowszych analiz ryzyka i korzyści* należy wymienić pracę Daly i wsp. wzbogaconą dodatkowo o analizę kosztów i korzyści** oraz o analizę jakości życia***.

Z dostępnych prac wynika, że najważniejszą rolę w bilansie ryzyka i korzyści odgrywają choroby układu krążenia. Model jako całość jest najbardziej wrażliwy na oszczędności wynikające z korzystnego wpływu HTZ na układ krążenia. Równanie analizy jakości życia zależy w największym stopniu od tego czy uwzględnimy nieupośledzające lecz dokuczliwe objawy i ich nieobecność u osób stosujących HTZ^60,61. Nie istnieją prace analizujące ryzyko i korzyści HTZ w aspekcie choroby zakrzepowo-zatorowej. Jednak na podstawie istniejących nie reprezentatywnych prac trudno byłoby osiągnąć znamienność statystyczną. Z ocen całościowych wynika, że osoby stosujące HTZ żyją o 1-2 lata dłużej niż osoby nie leczone w ten sposób.

Oprócz analizy ryzyka i korzyści od niedawna dostępne są także dane pochodzące z badań kliniczno-kontrolnych⁶² oraz kohortowych⁴⁴ na temat umieralności. Ettinger podaje istotne zmniejszenie umieralności ze wszystkich przyczyn u pacjentek stosujących HTZ przez dłuższy czas (średnio przez 17 lat) w porównaniu z osobami nie stosującymi HTZ – wartość ryzyka względnego wynosiła 0,54 (0,38 - 0,76) i zależała głównie od chorób układu krążenia⁶². Wpływ na choroby układu krążenia jest również dominującym czynnikiem w analizie umieralności we wspomnianym badaniu kohortowym pielęgniarek⁴⁴, gdzie podaje się, że u osób aktualnie leczonych HTZ występuje ogólne zmniejszenie ryzyka zgonu ze wszystkich przyczyn (ryzyko względne 0,63 – od 0,56 do 0,70). W pracy wskazuje się na znaczenie długości okresu leczenia (u osób nadal stosujących HTZ), osobnicze zagrożenie chorobami układu krążenia oraz długość okresu jaki upłynął od zakończenia HTZ (tabela 4). Informacje te powinny nieco uspokoić pacjentki, które stosują HTZ ze względu na długotrwałe korzyści, oraz wiele kobiet zastanawiających się nad rozpoczęciem leczenia.

powrót do spisu treści

powrót do listy numerów archiwalnych

powrót do strony głównej

Piśmiennictwo

1. Barlow DH, Grosset KA, Hart H, Hart DM. A study of the experience of Glasgow women in the climacteric years. Br J Obstet Gynaecol 1989; 96: 1192-1197

2. Barlow DH, Brockie JA, Rees CM. Study of general practice consultations and menopausal problems. Oxford General Practitioners Menopause Study Group. BMJ 1991; 302: 274-276

3. Nachtigall LE, Nachtigall RH, Nachtigall RD, Beckman EM. Estrogen replacement therapy I: a 10-year prospective study in the relationship to osteoporosis. Obstet Gynecol 1979; 53:277-281

4. Lindsay R, Hart DM, Forrest C, Baird C. Prevention of spinal osteoporosis in oophorectomised women. Lancet 1980; 2: 1151-1154

5. Lufkin EG, Wahner HW, O’Fallon WM et al. Treatment of postmenopausal osteoporosis with transdermal estrogen. Ann Intern Med 1992; 117: 1-9

6. Marshall D, Johnell O, Wedel H. Meta-analysis of how well measures of bone mineral density predict occurrence of osteoporotic fractures. BMJ 1996; 312: 1254-1259

7. Felson DT, Zhang Y, Hannan MT, Kiel DP, Wilson PW, Anderson JJ. The effect of postmenopausal estrogen therapy on bone density in elderly women. N Engl J Med 1993; 329: 1141-1146

8. Ross PD, Davis JW, Vogel JM, Wasnich RD. A critical review of bone mass and the risk of fractures in osteoporosis. Calcif Tissue Int 1990; 46: 149-161

9. Barlow DH. Report of the Advisory Group on Osteoporosis. London: Department of Health, 1994

10. Beale CM, Collins P. The menopause and the cardiovascular system. Bailličres Clin Obstet Gynaecol 1996; 10: 483-513

11. Adams MR, Kaplan JR, Manuck SB et al. Inhibition of coronary artery atherosclerosis by 17-beta estradiol in ovariectomized monkeys. Lack of an effect of added progesterone. Arterosclerosis 1990; 10: 1051-1057

12. Wagner JD, Clarkson TB, St. Clair RW, Schweneke DC, Shively CA, Adams MR. Estrogen and progesterone replacement therapy reduces low density lipoprotein accumulation in the coronary arteries of surgically postmenopausal cynomolgus monkeys. J Clin Invest 1991; 88:1995-2002

13. Gruchow HW, Anderson AJ, Barboriak JJ, Sobocinski KA. Postmenopausal use of estrogen and occlusion of coronary arteries. Am Heart J 1988; 115: 954-963

14. Sullivan JM, Vander Zwaag R, Lemp GF, et al. Postmenopausal estrogen use and coronary atherosclerosis. Ann Intern Med. 1988; 115: 954-963

15. Falkeborn m, Persson I, Adami HO, et al. The risk of acute myocardial infraction after oestrogen and oestrogen-progestogen replacement. Br J Obstet Gynaecol 1992; 9: 821-828

16. Psaty BM, Heckebert SR, Atkins D, et al. The risk of myocardial infraction associated with the combined use of estrogens and progestins in postmenopausal women. Arch Intren Med. 1994; 154: 1333-1339

17. Grodstein F, Stampfer MJ, Manson JE, et al. Postmenopausal estrogen and progestin use and the risk of cardiovascular disease. N Eng J Med. 1996; 335: 453-461

18. Sullivan JM, Vander Zwaag R,Hughes JP, et al. Estrogen replacement and coronary artery disease. Effect on survival postmenopausal women. Arch Intern Med. 1990; 150: 2557-2562

19. Paganini Hill A, Ross RK, Henderson BE. Postmenopausal oestrogen treatment and stroke: a prospective study. BMJ 1988; 297: 519-522

20. Flakeborn M, Persson I, Terent A, Adami HO, Lithell H,Bergstrom R. Hormone replacement therapy and the risk of stroke. Follow-up of a population-based cohort in Sweden. Arch Intern Med. 1993; 153: 1201-1209

21. Stampfer MJ, Colditz GA. Estrogen replacement therapy and coronary heart disease: a quantitative assessment of the epidemiologic evidence. Prev Med 1991; 20: 47-63

22. Bush TL, Miller Bass K. Oestrogen therapy and cardiovascular disease: do the benefits outweigh the risks? Bailličres Clin Obstet Gynaecol 1991; 5: 889-913

23. Grady D, Rubin SM, Petitti DB et al. Hormone therapy to prevent disease and prolong life in postmenopausal women. Ann Intern Med. 1992; 117: 1016-1037

24. Naftolin F, MacLusky NJ, Leranth CZ, Sakamoto HS, Gracia Segura LM. The Cellular effects of estrogens on neuroendocine tissues. J Sterodid Biochem 1988; 30: 195-207

25. Perez J, Zucchini I, Maggi A. Estrogen modulation of the gamma-aminobutyric acid receptor complex in the central nervous system of rat. J Pharmacol Exp Ther 1988: 244: 1050-1010

26. Best NR, Rees MP, Barlow DH, Cowen PJ. Effects of estradiol implant on noradrenergic function and mood in menopausal subjects. Psychoneuroendocrinology 1992; 17: 87-93

27. Gibbs RB, Wu D, Hersh LB, Pfaff DW. Effects of estrogen replacement on the relative levels of choline acetyltransferase, trk A, and nerve growth factor messenger RNAs in the basal forebrain and hippocampal formation of adult rats. Exp Neurol 1994; 129: 70-80

28. Birge SJ. Is there a role for estrogen replacement therapy in the prevention and treatment of dementia? J Am Geriatr Soc 1996; 44: 865-870

29. Sherwin BB. Estrogen and/or androgen replacement therapy and cognitive functioning in surgically menopausal women. Psychoneuroendocrinology 1988; 13: 345-357

30. Ditkoff EC, Crary WG, Cristo M, Lobo RA. Estrogen improves psychological function in asymptomatic postmenopausal women. Obstet Gynaecol 1991; 78: 991-995

31. Klaiber EL, Broverman DM, Vogel W, Kobayashi Y. Estrogen therapy for severe persistent depressions in women. Arch Gen Psychiatry 1979; 36: 550-554

32. Henderson VW, Paganini Hill A, Emanuel CK, Dunn ME, Buckwalter JG. Estrogen replacement therapy in older women.Comparison between Alzheimer’s disease cases and non-demented control subjects. Arch Neurol 1994; 51: 896-900

33. Paganini Hill A, Henderson VW. Estrogen replacement therapy and risk of Alzheimer’s disease. Arch Intern Med. 1996; 156: 2213-2217

34. Tang MX, Jacobs D, Setrn Y et al. Effect of oestrogen during menopause on risk and age at onset of Alzheimer’s disease. Lancet 1996; 348: 429-432

35. Schneider LS, Farlow MR, Henderson VW, Pogoda JM. Effects of estrogen replacement therapy on response to tacrine in patients with Alzheimer’s disease. Neurology 1996; 46:1580-1584

36. Witehead MI, Townsend PT, Pryse Davies J et al. Actions of progestins on the morphology and biochemistry of the endometrium of postmenopausl women receiving low-dose estrogen therapy. Am J Obstet Gynecol 1982; 142: 791-795

37. Speroff l, Rowan J, Symons J, Genant H, Wilborn W. The comparative effect on bone density, endometrium, and lipids of continuous hormones as replacement therapy (CHART study). A randomized controlled trial. JAMA 1996; 276: 1397-1403

38. Strudee DW, Barlow DH, Ulrich LG et al. Is the timing of withdrawal bleeding a guide to endometrial safety during sequential oestrogen-progestagen replacement therapy? Lancet 1994; 344: 979-982

39. Woodruff JD, Pickar JH. Incidence of endometrial hyperplasia in postmenopausal women taking conjugated estrogens (Premarin) with medroxyprogesterone acetate or conjugated estrogens alone. The Menopause Study Group. Am J Obstet Gynecol 1994; 170: 1213-1223

40. Persson I, Adami HO, Berkvist L et al. Risk of endometrial cancer after treatment with oestrogens alone or in conjunction with progestogens: results of a prospective study. BMJ 1989: 298: 147-151

41. Beresford SA, Weiss NS, Voigt LF, McKnight B. Risk of endometrial cancer in relation to use of oesrtogen combined with cyclic progestagen therapy in postmenopausal women. Lancet 1997; 349: 458-461

42. Grady D, Gebretsadik T, Kerlikowske K, Ernster V, Petitti D. Hormone replacement therapy and endometrial cancer risk: a meta-analysis. Obstet Gynecol 1995; 85: 304-313

43. Grodstein F, Stampfer MJ, Colditz GA et al. Postmenopausal hormone therapy and morality. N Eng J Med. 1997; 336: 1769-1775

44. Willis DB, Calle EE, Miracle McMahill HL, Heath CW Jr. Estrogen replacement therapy and risk of fatal breast cancer in a prospective cohort of postmenopausal women in the United States. Cancer Causes Control 1996; 7: 449-457

45. Dupont A, Dupont P, Cusan L et al. Comparative endocrinological and clinical effects of percutaneous estradiol and oral conjugated estrogens as replacement therapy in menopausal women. Maturitas 1991; 13: 297-311

46. Sillero Arenas M, Delgado Rodriguez M, Rodrigues Canteras R, Bueno Cavanillas A, Galvez Vargas R. Menopausal hormone replacement therapy and breast cancer: a meta-analysis. Obstet Gynecol 1992; 79:286-294

47. Steinberg KK, Thacker SB, Smith SJ et al. A meta-analysis of the effect of estrogen replacement therapy on the risk of breast cancer. JAMA 1991; 265: 1985-1990

48. Speroff L. The risk of breast cancer associated with oral contraception and hormone replacement therapy. Womens Health Issues 1992; 2: 63-72

49. Colditz GA, Egan KM, Stampfer MJ. Hormone replacement therapy and risk of breast cancer: results from epidemiologic studies. Am J Obstet Gynecol 1993; 168: 1473-1480

50. Roy JA, Sawka CA, Pritchartd KI. Hormone replacement therapy in women with breast cancer. Do the risks outweigh the benefits? J Clin Oncol 1996; 14: 9971006

51. Collaborative Group on Hormonal Factors in Breast Cancer. Breast cancer and hormone replacement therapy: collaborative reanalysis of data from 51 epidemiological studies of 52 705 women with breast cancer and 10 8411 women without breast cancer. Lancet 1997; 350: 1047-1059

52. Daly E, Vessey MP, Hawkins MM, Carson JL, Gough P, Marsh S. Risk Of venous thromboembolism in users of hormone replacement therapy. Lancet 1996; 348: 977-980

53. Grodstein F, Stampfer MJ, Goldhaber SZ et al. Prospective study of exogenous hormones and risk of pulmonary embolism in women. Lanect 1996; 348: 983-987

54. Jick H, Derby LE, Myers MW, Vasilakis C, Newton KM. Risk of Hospital admission for idiopathic venous thromboembolism among users of postmenopausal oestrogens. Lancet 1996; 348: 981-983

55. Gutthann SP, Gracia Rodriguez LA, Castellsegue J, Oliart AD. Hormone replacement therapy and risk of venous thromboembolism: population based case-control study. BMJ 1997; 314: 796-800(Abstract)

56. Surgically confirmed gallbladder disease, venous thromboembolism, and breast tumors in relation to postmenopausal estrogen therapy. A report from the Boston Collaborative Drug Surveillance Program, Boston University Medical Center. N Eng J med. 1974; 290: 15-19

57. Petitti DB, Sidney S, Perlman JA. Increased risk of cholocystectomy in users of supplemental estrogen. Gastroenterology 1988; 94: 91-95

58. Grodstein F, Colditz GA, Stampfer MJ. Postmenopausal hormone use and cholecystectomy in large prospective study. Obstet Gynecol 1994; 83: 5-11

59. Weinstein MC. Estrogen use in postmenopausal women-costs, risks, and benefits. N Eng J Med. 1980; 303: 308-316

60. Daly E, Roche M, Barlow D, Gray A, McPherson K, Vessey M. HRT: an analysis of benefits, risks and cost. Br Med Bull 1992; 48: 368-400

61. Daly E, Vessey MP, Barlow D, Gray A, McPherson K, Roche M. Hormone replacement therapy in a risk-benefit perspective. Maturitas 1996; 23: 247-259

62. Ettinger B, Fridman GD, Bush T, Quesenberry CP Jr. Reduced morality associated with long-term postmenopausal estrogen therapy. Obstet Gynecol 1996; 87: 6-12

63. Hammond CB, Jelovsek FR, Lee KL, Creasman WT, Parker RT. Effects of long-term estrogen replacement therapy I. Metabolic effects. Am J Obstet Gynecol 1979; 133: 525-536

64. Petitti DB, Wingerd J, Pellegrin F, Ramcharan S. Risk of vascular disease in women. Smoking, oral contraceptives, noncontraceptive estrogens, and other factors. JAMA 1979; 242: 1150-1154

65. Devor M, Barrett Connor E, Renvall M, Feigal D Jr, Ramsdell J. Estrogen replacement therapy and the risk of venous thrombosis. Am J Med. 1992; 92: 275-282

powrót do spisu treści

powrót do listy numerów archiwalnych

powrót do strony głównej