powrót do spisu treści

powrót do listy numerów archiwalnych

powrót do strony głównej

Minisympozjum: Menopauza

Zalety i wady stosowanych obecnie preparatów w HTZ

M.Brincat PhD (Lond), MRCOG, R. Galea, Y. Muscat-Baron, Department of Obstetrics and Gynaecology, St Luke’s Hospital, Malta. Tłumaczyła Lidia Michalak

Wprowadzenie

Współcześnie 30% życia kobiety przypada na okres po menopauzie, czyli wtedy kiedy silnie zaznaczony jest niedobór hormonów płciowych. Świadomość głębokich zmian wynikających z niewydolności jajników oraz stosunkowo proste leczenie możliwe w tych przypadkach skłaniają do poświęcenia większej uwagi badaniom nad menopauzą i do szerszego rozpowszechnienia łatwo dostępnych specjalistycznych przychodni dla kobiet.

Leczeniem z wyboru objawów i następstw menopauzy jest terapia estrogenowa, która w większości przypadków skutecznie koryguje niedobory hormonalne. Stan hipoestrogenizmu prowadzi do zaburzeń wielu narządów. Inne dostępne metody leczenia w najlepszym wypadku mogą wyłącznie złagodzić poszczególne objawy, nie posiadając wieloukładowego wpływu estrogenów. W niektórych przypadkach dają tak silne objawy uboczne, jakich nigdy nie wywołałaby prawidłowo prowadzona hormonalna terapia zastępcza.

Leczenie niehormonalne

Geist i Mintz¹ zaproponowali napromienianie przysadki w celu zahamowania nadmiernej produkcji gonadotropin, którą uważali za przyczynę uderzeń gorąca. Jednak ich wyniki nie były zachęcające. W późniejszych badaniach zahamowanie czynności przysadki przy użyciu analogów gonadoliberyny (GnRH) okazało się nie tylko nieskuteczne dla hamowania uderzeń gorąca, ale w istocie samo je wywoływało². Próbowano stosować witaminę E w leczeniu i prewencji wielu zaburzeń seksualnych, ale z wyjątkiem jednego badania³ jej działanie nigdy nie zostało potwierdzone.

Od ponad stu lat szeroko stosowane są leki uspakajające typu: barbiturany, diazepam i im podobne. Jednak tego typu leczenie tylko pogłębia ospałość i brak zainteresowania bieżącymi sprawami i na pewno nie zapobiega takim objawom, jak np. uderzenia gorąca, choć, co wydaje się zaskakujące, leki uspokajające są przepisywane również na tę dolegliwość. Zasmucający jest fakt, że we współczesnych czasach około 40% kobiet w średnim i starszym wieku ma za sobą długie okresy przyjmowania leków psychotropowych.

Spośród leków adrenergicznych obecnie stosowana klonidyna, agonista receptora adrenergicznego, wydaje się mieć pewną skuteczność. Clayden i wsp.⁴ przeprowadzili wieloośrodkowe, kontrolowane placebo badanie krzyżowe u 100 kobiet i wykazali wyraźnie korzystne działanie klonidyny w łagodzeniu nasilenia i czasu trwania uderzeń gorąca przy minimalnych działaniach niepożądanych. Natomiast Lindsay i Hart⁵ nie zdołali udowodnić różnicy w epizodach uderzeń gorąca porównując klonidynę i placebo.

Próby stosowania propranololu zakończyły się sprzecznymi obserwacjami. Alcoff i wsp.⁶ dowiedli różnicy działania propranololu na uderzenia gorąca w porównaniu z placebo. Były też próby stosowania metylodopy⁷ i naproxenu⁸, ale wyniki ich zastosowania w łagodzeniu uderzeń gorąca były również sprzeczne.

Leczenie hormonalne

W tabeli 1 wymieniono estrogeny i progestageny obecnie stosowane w hormonalnej terapii zastępczej.

Progestageny

Choć okres menopauzy cechuje się, oprócz niedoboru estrogenów, również niedoborem progesteronu, rola samego progesteronu w leczeniu objawów menopauzy nie została jeszcze dokładnie zdefiniowana. Są doniesienia, że zarówno noretisteron⁹ jak i medroksyprogesteron są skuteczne¹⁰ w hamowaniu uderzeń gorąca oraz w prewencji ubytku masy kostnej po menopauzie. Progestageny stosowane w tych badaniach to medroksyprogesteron, megestrol i noretisteron^11,12. Doustny progesteron jest dostępny w postaci zmikronizowanej, ale nie jest on szeroko rozpowszechniony. Naturalny doustny mikronizowany progesteron był stosowany w jednym badaniu, w którym oceniano jego właściwości obniżające ciśnienie u kobiet z nadciśnieniem tętniczym. Udowodniono jego skuteczność w obniżaniu ciśnienia tętniczego u tych kobiet i wykazano zależność skuteczności od dawki, tzn. im wyższa dawka progesteronu, tym większy spadek ciśnienia tętniczego. Ciśnienie tętnicze miało jednak tendencję do osiągania pewnych średnich wartości bez względu na dawkę, co wskazuje, że naturalny progesteron działa w sposób podobny do antagonistów wapnia¹³. Zakres stosowanych dawek wahał się od 200 do 800 mg na dobę. Progesteron może być również stosowany w postaci kremu lub wkładek dopochwowych. Pomimo obecnego zainteresowania mediów naturalnym progesteronem, będącym wyciągiem z kłączy Dioscorea, bardzo niewiele jest naukowych dowodów na ten temat, a niskie poziomy w surowicy uzyskiwane po zastosowaniu takich kremów nie wydają się mieć żadnego systemowego działania, poza ewentualnym łagodzeniem uderzeń gorąca.

Działające ogólnie progestageny podawane w postaci plastrów zostały wprowadzone jako element hormonalnej terapii zastępczej w ciągu ostatnich lat i okazały się skuteczne w kontroli cyklu menstruacyjnego i zapobieganiu hiperplazji endometrium¹⁴.

Sterydy anaboliczne

Androgeny są stosowane u kobiet w zapobieganiu i leczeniu osteoporozy pomenopauzalnej. Stanozolol, steryd anaboliczny, był szeroko badany i okazało się, że u chorych z rozpoznaną osteoporozą zwiększa zawartość wapnia w organizmie.¹⁵ Jednak zastosowanie tego preparatu w prewencji ubytku masy kostnej po menopauzie nie zostało ostatecznie wyjaśnione.

Estrogeny

Estrogenowa terapia zastępcza jest właściwym całościowym leczeniem problemów spowodowanych niedomogą jajników. Dobór preparatu i dawki mają zapewnić jak największą skuteczność przy minimalnych działaniach niepożądanych. Estrogeny można podawać doustnie lub parenteralnie, np. przezskórnie, dopochwowo, w postaci kremów lub plastrów na skórę. Można je również podawać podskórnie w formie implantów. Farmakodynamiczne i biochemiczne działania estrogenów mogą się znacznie różnić w zależności od drogi podania.

Estrogeny doustne

Droga doustna jest najbardziej popularna. Główna różnica w porównaniu z parenteralną drogą podawania leków polega na tym, że estrogeny podawane doustnie przechodzą przez układ pokarmowy, system żyły wrotnej i wątrobę. W czasie pasażu żołądkowo-jelitowego estradiol jest przekształcany do estronu¹⁶. Układ żyły wrotnej szybko przenosi wchłonięte steroidy, prawie jako bolus do wątroby, gdzie większość przyjętego estrogenu jest metabolizowana i inaktywowana zanim dostanie się do krążenia układowego. Określa się to mianem efektu pierwszego przejścia.

Glukuronizacja estrogenu następuje prawie wyłącznie w wątrobie, tak więc przezskórne lub podskórne podanie estrogenów nie powoduje wzrostu osoczowego stężenia 3-glukuronianu estronu¹⁷.

W związku z efektem pierwszego przejścia estrogeny doustne, aby zapewnić skuteczne zwalczanie objawów, muszą być podawane w dawkach wyższych, niż te które stosowane są parenteralnie. Indukcja enzymów wątrobowych, zwłaszcza glukuronidazy, przez inne leki, np. leki przeciwpadaczkowe, może być przyczyną tak znacznej inaktywacji estrogenu, że podawane steroidy nie będą skuteczne. Poza tym doustnie stosowane estrogeny mogą mieć wpływ na produkcję reniny, antytrombiny III oraz lipoprotein o dużej i małej gęstości.

Doustne estrogeny silniej niż te podawane parenteralnie podnoszą poziom HDL-cholesterolu¹⁸, tym samym zwiększają wskaźnik HDL/LDL co ma korzystne następstwa w odniesieniu do zmian w naczyniach tętniczych¹⁹.

Z powodu hamowania aktywności antytrombiny III doustne estrogeny mogą być przeciwwskazane u kobiet z wywiadem choroby zakrzepowo-zatorowej²⁰ a także w nadciśnieniu tętniczym z powodu teoretycznego ryzyka działania na układ reninowy. Należy jednak podkreślić, że dwa ostatnie przeciwwskazania, jak i inne przeciwwskazania teoretyczne, odnoszą się do syntetycznych estrogenów doustnych i nie należy tego ekstrapolować na naturalne doustne estrogeny, które stosuje się w hormonalnej terapii zastępczej. Estrogenów syntetycznych należy unikać u kobiet po menopauzie, chyba że podaje się je w małych dawkach.

Estrogeny parenteralne

Estrogeny parenteralne mają szczególnie korzystne znaczenie w sytuacjach, kiedy leczenie doustne powoduje wzdęcia i dyskomfort w nadbrzuszu oraz gdy pacjentki mają psychiczne opory przed przyjmowaniem tabletek. Leki te wykazują wszystkie korzystne działania estrogenów.

Estrogeny w postaci kremów dopochwowych

Leki te od dawna były stosowane w leczeniu zanikowego zapalenia pochwy, przy założeniu, że wywierają jedynie działanie miejscowe. Whitehead i wsp.²¹ wykazali jednak, że stężenia surowicze estronu i estradiolu uzyskane po standardowej dobowej dawce 1,25 mg sprzężonego estrogenu w kremie są takie same lub nawet wyższe niż poziomy uzyskane po podaniu takiej samej dawki sprzężonych estrogenów drogą doustną.

Bardzo niskie dobowe dawki estrogenów dopochwowych (0,1mg) wywołują wyraźne zmiany w cytologii pochwy, nie podnosząc stężenia estrogenów w osoczu. Jednak przy takim niskim stężeniu we krwi nie uzyskuje się ustąpienia ogólnoustrojowych objawów klimakterium i jak dotąd nie ma długofalowych badań wskazujących, by nawet takie niskie dawki nie wywoływały szkodliwego wpływu na endometrium, jeśli są podawane bez przerwy przez długi okres czasu.

Stopień wchłaniania estrogenów z pochwy zależy od stanu pochwy. Kiedy zmniejsza się jej unaczynienie, zmniejsza się też wchłanianie. Stopień absorpcji zależy też od substancji, w jakiej jest zawieszony estradiol²².

Estrogeny w postaci kremów na skórę

Ten sposób podawania leku staje się coraz bardziej popularny. Dostępny jest preparat, który wymaga rozprowadzenia żelu z estradiolem na skórę raz na dobę (Besins). Standardowa dawka polecana przez producenta to 5 g kremu zawierające 3 mg estradiolu na dobę. Ten sposób podawania zapewnia fizjologiczny stosunek stężeń estradiolu do estronu w osoczu dzięki ominięciu krążenia wątrobowo-jelitowego. Uniknięcie efektu pierwszego przejścia przez wątrobę jest wspólną cechą terapii przezskórnej i podskórnej.

Różne badania wykazały, że ta metoda jest skuteczna w zmniejszaniu nasilenia objawów oraz że jest bezpieczna u kobiet po menopauzie, u których wykazano również zwiększenie zawartości kolagenu w skórze przy takich samych dawkach²³.

Codzienne stosowanie kremu wymaga akceptacji pacjentki, bowiem niektórym może wydawać się to nieprzyjemne. Żel jednak szybko wysycha i w naszych własnych doświadczeniach nie mieliśmy z tym problemów. Kremy stosowane na skórę dają relatywnie większy wzrost stężenia estradiolu we krwi a uzyskany poziom utrzymuje się dłużej w porównaniu do stężeń po zastosowaniu preparatów doustnych²⁴.

Estrogenowe plastry na skórę

Plastry przezskórne umożliwiają kontrolowane uwalnianie estradiolu w dawkach 0,25, 0,5 i 0,1 mg na dzień, w zależności od powierzchni plastra przylegającej do skóry. Stałe stężenia można uzyskać nosząc plastry przez 72 godziny i zmieniając je 2 razy w tygodniu²⁵. Utian²⁶ wykazał, że obecnie stosowane plastry Estraderm są tak samo skuteczne jak Premarin w łagodzeniu objawów klimakterium. W przypadku obu wymienionych preparatów wymagane jest dodawanie progestagenu, aby uniknąć przerostu endometrium. Miejsce aplikacji plastrów należy regularnie zmieniać, ponieważ mogą one wywołać swędzenie i podrażnienie skóry. Obecnie dostępnych jest wiele preparatów różniących się sposobem aplikacji a ich liczba stale wzrasta.

Implanty podskórne

Implanty podskórne są stosowane w leczeniu klimakterium od prawie 40 lat²⁷. Technika wprowadzenia implantu jest prosta i zabieg może być wykonany ambulatoryjnie u pacjentek w znieczuleniu miejscowym. Po zastosowaniu implantu zawierającego 100 mg estradiolu poziom gonadotropin wyraźnie spada w ciągu 2 tygodni od implantacji i nie powraca do stężeń wyjściowych przez 6 miesięcy²⁸. U większości pacjentek poziom estradiolu wzrasta osiągając wartości szczytowe w 2-3 miesiącu i wraca do poziomu wyjściowego w ciągu 6 miesięcy.

Stosując podskórne implanty hormonalne nie ma potrzeby codziennego przyjmowania leku. Poza tym można bezpiecznie wszczepiać tabletki testosteronu (100 mg) co zapewnia pacjentkom dodatkowe złagodzenie takich objawów jak senność i zmniejszenie libido. Metylotestosteron (który może być użyteczny w leczeniu zaburzeń psychoseksualnych) jest hepatotoksyczny przy podawaniu doustnym.

Implanty powodują ustąpienie dolegliwości na okres do 6 miesięcy²⁹, wywołują niewiele działań niepożądanych i rzadkie powikłania. Jeszcze bardziej interesujące jest zwiększenie masy kostnej, możliwe do uzyskania u kobiet po menopauzie stosujących estradiol w formie implantów. W niedawno przeprowadzonym badaniu Savvas i wsp.³⁰ wykazali, że w populacji kobiet stosujących implanty estradiolu i testosteronu przez okres od 2 do 10 lat wyniki pomiaru masy kostnej były lepsze w porównaniu do grupy kobiet będących na terapii doustnej, które z kolei miały masę kostną taką jak populacja kobiet tuż po menopauzie. Ponadto obecnie prowadzone przez tych samych autorów prospektywne badanie wykazuje wyraźny wzrost masy kostnej u kobiet stosujących implanty zawierające wyłącznie estradiol. Wzrost gęstości kości kręgosłupa o 5% stwierdzono po 6 miesiącach, a o 9% po roku.

Na podstawie tego i innych badań nasuwa się wniosek, że choć stosując preparaty doustne można podtrzymać masę kostną na stałym poziomie, to jednak wyższe stężenia hormonów uzyskiwane w czasie leczenia podskórnymi implantami estradiolu / testosteronu prowadzą do zwiększenia masy kostnej i odwrócenia procesów prowadzących do ubytku kości. Podobne wyniki uzyskano badając zawartość kolagenu i grubość skóry u kobiet stosujących implanty estradiolu^31,32.

Obecnie dostępne preparaty doustne mogą zwiększyć masę kostną tylko u kobiet we wczesnym okresie po menopauzie, pod warunkiem, że łączone są z lekami hamującymi resorpcję kości np. z kalcytoniną³³. Pociąga to za sobą konieczność wykonywania przynajmniej dwóch wstrzyknięć w tygodniu.

Wykazano również, że implanty estradiolu i testosteronu są skuteczne w zwiększaniu masy kostnej u starszych kobiet (powyżej 65 roku życia) oraz działają ochronnie na tkankę kostną zapobiegając jej ubytkowi³⁴.

Znaczenie łączonej terapii estrogenowo-progestagennej

Wiadomo, że podczas stosowania samego estrogenu w sposób ciągły, bez względu na drogę podawania preparatu, zwiększa się częstość występowania hiperplazji endometrium i ryzyko rozwoju wysoko zróżnicowanego gruczolakoraka endometrium. Ocena stężenia estrogenów wewnątrz jąder komórek endometrium wykazała wyższy poziom estradiolu niż estronu³⁵ dlatego prawdopodobnie to estradiol ma większy wpływ na proliferację komórek.

Stosowanie estrogenu doustnie może wiązać się z mniejszą częstotliwością występowania hiperplazji endometrium niż w przypadku innych sposobów podawania. Jeżeli, w wyjątkowych sytuacjach, estrogen musi być podawany samodzielnie, wtedy bezpieczniej jest stosować ten lek w sposób cykliczny (np. przez 21 dni z następczą 7-dniową przerwą). Udowodniono, że dodatek cyklicznej terapii progesteronowej przez 13 dni w miesiącu zapobiega hiperplazji endometrium^36,37.

U kobiet, które nie życzą sobie występowania okresowych krwawień, bądź u których możliwe jest dobre leczenie bez comiesięcznych krwawień z odstawienia można rozpocząć podawanie doustnych estrogenów w sposób ciągły i połączyć taką terapię z ciągłym podawaniem progesteronu. Właściwie dobierając dawkę progesteronu można uzyskać brak krwawień miesięcznych u 100% kobiet w ciągu 6-9 miesięcy³⁷.

Nie ma jednak dowodów na jakiekolwiek korzystne lub ochronne działanie progestagenów, gdy są one podawane kobietom po usunięciu macicy³⁸. Progestageny mogą nawet ograniczać ochronny wpływ estrogenów na układ krążenia³⁹. Opinia, że podawanie gestagenów chroni przed rakiem piersi jest bardzo kontrowersyjna⁴⁰, dowody na jej potwierdzenie są słabe i nie ma jednomyślności w tej sprawie³⁹. Gambrell^41,42 sugeruje, że taki protekcyjny wpływ istnieje, ale należy wziąć pod uwagę dowody Pike’a i wsp.⁴³ na zwiększanie częstości występowania raka piersi pod wpływem progestagenów. Inni autorzy nie wykazywali żadnej różnicy w częstości występowania raka piersi u kobiet stosujących tylko estrogen w porównaniu z kobietami zażywającymi preparaty typu kombinowanego⁴⁴.

Przeciwwskazania do hormonalnej terapii zastępczej

Tak jak w przypadku każdego rodzaju leczenia, terapia estrogenowa wymaga analizy korzyści i ryzyka ewentualnych działań niepożądanych. Większość lekarzy zgadza się, że rak piersi i rak endometrium są przeciwwskazaniem, ale trudno znaleźć naukowe dowody na potwierdzenie tej tezy. Nierzadko zdarza się, że kobiety z guzami nowotworowymi zależnymi od estrogenu są gotowe podjąć ryzyko terapii estrogenowej, ponieważ ich życie staje się nieznośne z powodu objawów menopauzy. Właściwie nie ma dowodów na to, że terapia estrogenowa powoduje wznowę raka piersi lub endometrium, ale jeżeli do niej dojdzie, istnieje obawa, że obwinione o to zostaną estrogeny.

Nadciśnienie, żylaki, epizody zakrzepowe w wywiadzie, cukrzyca, endometrioza, mięśniaki są tradycyjnie uznawane za przeciwwskazania, jednak dowody, że tak jest w istocie są nieliczne. Tym bardziej nie ma dowodów na to, że naturalne estrogeny (np. estradiol, estron lub estriol) powodują wzrost ciśnienia tętniczego u kobiet z prawidłowym lub podwyższonym ciśnieniem⁴⁵. Wydaje się, w przeciwieństwie do tego, co sądzono wcześniej, że naturalny progesteron przyjmowany doustnie obniża ciśnienie krwi u osób z nadciśnieniem¹³. Do niedawna uważano, że estrogeny nie wpływają na krzepnięcie, fibrynolizę, funkcję płytek krwi ani nie powodują zakrzepicy żył głębokich^46-48. Jednak w 1996 r. opublikowano 3 badania^49-51, które wykazały dwukrotny do czterokrotnego wzrost ryzyka choroby zakrzepowo-zatorowej w związku ze stosowaniem hormonalnej terapii zastępczej. Jednak całkowite ryzyko pozostaje bardzo małe i odpowiada za bardzo niewielki wzrost zachorowalności, gdyż choroba ta występuje bardzo rzadko. W istocie mówi się o dodatkowym ryzyku ok. 1 przypadku na 5 000 przyjmujących lek na rok dla choroby zakrzepowo-zatorowej i 5 przypadków na 100 000 kobieto-lat dla zatorowości płucnej.

Uniknięcie efektu pierwszego przejścia przez wątrobę dzięki przezskórnej lub podskórnej drodze podania preparatu daje jeszcze mniej podstaw, aby sądzić, że zwiększają one syntezę czynników krzepnięcia w wątrobie. Choć sztucznie syntetyzowany etynyloestradiol i mestranol są diabetogenne, naturalne estrogeny nie wykazują takiego działania^47,52.

Endometrioza i mięśniaki macicy na pewno są wrażliwe na endogenne i egzogenne estrogeny. W praktyce nie stanowi to żadnego problemu, ponieważ leczenie łatwo można przerwać. Pacjentki, które były z tego powodu poddane histerektomii z jednoczesnym usunięciem przydatków lub bez, nie mają żadnych przeciwwskazań do terapii estrogenowej. Szczególnie odnosi się to do endometriozy w przypadku młodych kobiet, u których dolegliwości po chirurgicznej kastracji są uciążliwe.

Fitoestrogeny

Fitoestrogeny to substancje naturalnie występujące w wielu roślinach. Rośliny strączkowe są szczególnie bogate w estrogenowe izoflawonoidy, natomiast zboża są bogate w estrogenowe lignanty. U kobiet pochodzących z wybrzeży Pacyfiku, gdzie powszechna jest dieta bogata w soję, obserwuje się znacznie mniejsze nasilenie objawów menopauzy, a niektóre przewlekłe choroby charakterystyczne dla kobiet po menopauzie łącznie z rakiem piersi, rakiem okrężnicy i chorobami układu krążenia na tle miażdżycy występują znacznie rzadziej niż na Zachodzie. Obecnie trwają badania, które mają na celu wyjaśnić ewentualną korzystną rolę tych substancji w obniżaniu ryzyka chorób kobiet po menopauzie. Wstępne wyniki zaprezentowane na VIII Międzynarodowym Kongresie Menopauzy w Sydney⁵³ wskazują na korzystny wpływ na serce bez zwiększania ryzyka rozwoju nowotworu piersi i endometrium u kobiet po menopauzie. Inne badania wykazały, że częstość uderzeń gorąca po menopauzie była mniejsza u kobiet spożywających mąkę sojową, gdy porównano je w 6-tygodniowym badaniu z kobietami spożywającymi mąkę z pszenicy⁵⁴.

Konieczne są dalsze badania, aby ustalić rzeczywiste działanie substancji estrogenopodobnych pochodzenia roślinnego.

Wnioski

Zmiany wynikające z wygasania czynności jajników i związanej z tym menopauzy mają głęboki wpływ na organizm kobiety. Choć nie wszystkie kobiety doświadczają nieprzyjemnych przemijających objawów menopauzy, wszystkie dotknięte są zespołem niedoborów hormonalnych prowadzącym do wieloukładowych schorzeń od ubytku tkanki łącznej do zaburzeń psychicznych.

Nie można nie dostrzegać stanu niedoboru hormonów u kobiet po menopauzie. Wraz z wydłużaniem się życia populacji oraz wzrostem zachorowalności i śmiertelności w wyniku niedoboru hormonów płciowych, problem kogo leczyć, a kogo nie, zasługuje na ponowną ocenę. Istnieje niewielka korelacja między krótkotrwałymi przejściowymi objawami a długofalowymi konsekwencjami menopauzy i dlatego niemożliwe jest wybranie kobiet do leczenia tylko na podstawie występowania uciążliwych objawów. Argumenty te przemawiają za szerokim rozpowszechnieniem hormonalnej terapii zastępczej, która zapewni poprawę jakości życia i przedłuży je.

Ciągle doskonalona hormonalna terapia zastępcza staje się coraz bardziej bezpieczna, a jej korzyści okazują się znacznie większe niż początkowo sądzono, zwłaszcza w profilaktyce chorób układu krążenia i osteoporozy. Decyzję o odstąpieniu od hormonalnej terapii zastępczej u pacjentki z powodu rzekomych czy teoretycznych przeciwwskazań należy rozważyć bardzo ostrożnie, ponieważ często nie są one rzeczywistymi przeciwwskazaniami.

powrót do spisu treści

powrót do listy numerów archiwalnych

powrót do strony głównej

Piśmiennictwo

1. Geist SH, Mintz M. Pituitary radiation for the relief of menopause symptoms. Am J Obstet Gynecol 1937; 33: 634-645

2. Lightman SL, Jacobs AS, Maguire AK. Down regulation of gonadotrophic secretion in postmenopausal women by a superactive LHRH analogue: lack of effect on menopausal flushing. Br J Obstet Gynaecol 1982; 89: 977-980

3. McLaren HC. Vitamin E in the menopause. BMJ 1949; 2: 1378-1382

4. Clayden JR, Bell JW., Pollard P. Menopausal flushing: double blind trial of a non-hormonal preparation. BMJ 1974;1: 409-412

5. Lindsay R, Hart DM. Failure of response of menopausal vasomotor symptoms of clonidine. Maturitas 1978; 1: 21-25

6.Alcoff JM, Campbell D, Tribble D, Oldfield B, Cruess O. Double blind, placebo controlled crossover trial of Propranolol as treatment for menopausal vasomotor symptoms. Clin Ther 1981; 3: 356-364

7.Tulandi T, Kinch RA, Guyda H, Mazella L, Lal S. Effect of methyidopa on menopausal flushes, skin temperature and luteinizing hormone secretion. Am J Obstet Gynecol 1984; 150: 709-712

8. Haataja M, Paul R, Gronroos M et al. Effect of prostaglandin inhibitor and estrogen on climacteric symptoms and serum free fatty acids. Maturitas 1984; 5; 263-269

9. Patterson MEL. A randomized double-blind cross-over trial into the effect of norethisterone on climacteric symptoms and biochemical profiles. Br J Obstet Gynaecol 1982; 89: 464-472

10. Schiff I,Tulchinsky D, Cramer D Ryan KI. Oral medroxyprogeterone in treatment of postmenopausal symptoms. Journal of the American Medical Association 1980; 244: 1443-1445

11. Lindsay R, Hart DH, Purdie D, Ferguson M, Clark AS. Comparative effects of oestrogen and a progestogen on bone loss in postmenopausal women. Clinical Science and Molecular Medicine 1978; 54: 193-198

12. Lobo RA, McCormick W, Singer F et al. Depo-medroxypogesterone acetate compared with conjugated oestrogens for the treatment of post-menopausal women. Obstet Gynaecol 1984; 63: 1-5

13. Rylance PB, Brincat M, Lafferty K et al. Natural progesterone and antihypertensive action. BMJ 1985; 290: 13-14

14. Whitehead MJ, Fraser D, Schenkel L, Crook D. Transdermal administration of estrogen/progesterone hormone replacement therapy. Lancet 1990; 335: 310-312

15. Chestnut CH III, Ivey JL, Nelp WB et al. Assessment of anabolic steroids and calcitonin in the treatment of osteoporosis. In: Barzel US (ed.) Osteoporosis II. New York: Grune and Stratton 1979; 135-150

16.Ryan KJ, Engel LI. The interconversion of oestrone and estradiol by human tissue slices. Endocrinology 1953; 52: 287-291

17. Campell S, Whitehead MI. Potency and hepato-cellurar effects if oestrogens after oral, precutaneous and subcutaneous administration. In: Van Keep PA, Utian W, Vermeulen A (ed.) The Controversial Climacteric. Lancaster: MTP Press 1982; 103-125

18. Brenner PM, MashChak CA, Cobo RA et al. Potency and hepato-cellurar effects if oestrogen after oral, percutaneous, subcutaneous administration. In: Van Keep PA, Utian W, Vermular A (eds.) The Controversial Climacteric. Lancaster: MTP Press 1982; 103-125

19. Gordon T, Casstelli WP, Hojorteand MC, Kannal WO, Dauber TR. High density lipoprotein as a protective factor against coronary heart disease. The Framingham Study. Am J Med 1977; 62: 707-714

20. Van der Meer J, Stoepman van Dalen EA, Jensen JMS. Antithrombin III deficiency in a Dutch family. J Clin Pathol 1973; 26: 532-538

21. Whitehead MI, Mirandi J, Kitchin Y, Sharples MI. Systemic absorption of estrogen from Premarin vaginal cream. In: Cooke ID (ed.) The role of estrogen/progestogen in the management of the menopause. Lancaster: MTP Press 1978; 63-71

22. Schiff I, Tulchinsky D, Ryan KJ. Vaginal absorption of estrone and 17B oestradiol. Fertility and Sterlity 1977; 28: 1063-1065

23.Bricant M, Moniz C, Kabalan S et al. Skin collagen changes in postmenopausal women treated with oestradiol gel. Maturitas 1981; 9: 1-5

24. Lyrenas S, Carlstrom K, Backstrom T, van Schoultz B. A comparison of serum estrogen levels after precutaneous and oral administration of oestradiol-17B. Br J Obstet Gynaecol 1981; 83: 181-187

25. Vickers CFH. Reservoir effect of human skin: pharmacological speculation. In: Mautais Jarvis P, Vickers CFH, WePierie J (eds.) Precutaneous absorption of steroids. London: Academic Press 1980; 19-20

26. Utian WH. Alternative delivery systems for steroid hormones. In: Zichella L, Whitehead MI, Van Keep PA (ed.) The climacteric and beyond. New Jersey: Parthenon Publishing Group 1987; 169-183

27. Greenblett RB, Buran RP. Indications for the hormone pellets on the therapy of endocrine and gynaecological disorders. Am J Obstet Gynaecol 1949; 47: 294-301

28. Thom MH, Collins WP, Studd JWW. Hormone profiles in postmenopausal women after therapy with subcutaneous implants. Br J Obstet Gynaecol 1981; 88: 426-433

29. Brincat M, Magos AL,Studd JWW et al. Subcutaneous hormone implants for the control of climacteric symptoms: a prospective study. Lancet 1984; i: 16-18

30. Savvas M, Studd JWW, Fogelman I, Dooley M, Montgomery J, Murby B. Skeletal effects of oral oestrogen compared with subcutaneous oestrogen and testosterone in postmenopausal women. British Journal of Medicine 1988; 297: 331-333

31. Bricant M, Versi E, Studd JWW et al. Skin collagen changes in postmenopausal women receiving different regimes of oestrogen therapy. Obstet Gynaecl 1987a; 70: 123-127

32. Bricant M, Wong A, Studd JWW et al. The response of skin thickness and metacarpal index to oestradiol therapy in postmenopausal women. Obstet Gynaecol 1987b; 70: 538-541

33. Meschia M, Brincat M, Barbacini P, Maini MC, Marri R, Crosignani PG. Effect of hormone replacement therapy and calcitonin on bone mass in menopausal women. Eur J Obstet Gynaecol reprod Biol 1992; 47(1): 53

34. Naessen T, Persson I, Thor L, Mullman H, Lunghall S. Maintained bone density at advanced age after long term treatment with low dose oestradiol implants. Br J Obstet Gynaecol 1993; 100(5): 454-459

35. Whitehead MI, Lane G, Dyer G, Townsend PT, Collins WP, King RJB. Estradiol: the predominant intranuclear estrogen in the endometrium of estrogen-treated postmenopausal women. Br J of Obstet and Gynaecol 1981; 88: 914-918

36. Studd JWW, Magos A. Oestrogen therapy and endometrial pathology. The Menopause 1988; 18: 197-212

37. Magos AL., Brewster E, Singh R, O’Dowd T, Brincat M, Studd JWW. The effects of norethisterone in postmenopausal women on oestrogen replacement therapy: a model for the premenstrual syndrome. Br J Obstet Gynaecol 1986; 93: 1290-1296

38. Studd JWW, Anderson HM, Montgomery JC. Selection of patiens-kind and duration of treatment. In: Greenblatt RB (ed.) A modern approach of the postmenopausal years. Berlin, New York: Walter de Gruyter 1986; 129-140

39. Lobo RA, Wren B, Crona N et al. Effects of oestrogens and progestogens on the cardiovascular systems in postmenopausal women. In: Zichella L, Whithead M, van Keep PA (ed.) The Climacteric and beyond. New Jersey: The Parthenon Publishing Group 1987; 95-107

40. Miller WR, Anderson TI. Oesrtogens, progestogens and the breast. The Menopause 1988; 21: 234-246

41. Gambrell D. Hormonal replacement therapy and breast cancer. In: Greenblatt RB (ed.) A modern approach to the perimenopausal years. Berlin, New York: Walter de Gruyrer 1986; 17-18

42. Gambrell RD. Studies of endometrial and breast disease with hormone reolacement therapy. The Menopause 1988; 22: 247-261

43. Pike HC, Henderson BE, Krailo MD, Duke A, Roy S. Breast cancer in young women and use of oral contraceptives: possible modifying effect of formulation and age of use. Lancet 1983; ii: 926-929

44. Hunt K, Vessey M, McPerson K et al. Long term surveillance of mortality and cancer incidence in women receiving hormone replacement therapy. Br J Obstet Gynaecol 1987: 94: 620-626

45. Hammond CB, Jelovsek FR, Lee KC, Creasman WT, Parker RJ. Effects of long term oestrogen replacement therapy. 1. Metabolic effects. Am J Obstet Gynaecol 1979; 133: 525-535

46. Boston Collaborative Drug Surveillance Programme. Surgically confirmed gall bladder venous thrombo embolism and breast tumours in relation to postmenopausal oestrogen therapy. N Eng J Med. 1974; 290:15-19

47. Studd JWW, Dubiel M, Kakkar W, Thom M, White PI. The effect of hormone replacement therapy on glucose tolerance, clotting factors, fibrinolysis and platelet behaviour in postmenopausal women. In: Cook ID (ed.) The role of oesrogen/ progestogen in the management of the menopause. Lancaster: MTP Press 1978; 41-59

48. Thom M, Dubiel M, Kakkar VV, Studd JWW. The effects of different regimes of oestrogen on the clotting and fibrynolysis system of the postmenopausal women. Oestrogen Therapy. Frontiers of Hormone Research 1978; 5: 192-202

49. Hershel J, Derby LE, Myers MW, Vasilakis C, Newton KM. Risk of hospital admission for ideopathic venous thermboembolism among users of postmenopausal oestrogens. Lancet 1996; 348: 981-983

50. Daly E, Vessey MP, Hawkins MM, Carson JL, Gough P, Marsh S. Risk of venous thromboembolism in users of hormone therapy. Lancet 1996; 348: 977-980

51. Grodstein F, Stampfer MJ, Goldhaber SZ, Manon JE, Colditz GA, Speizer FE, Willet WC, Hennekens CH. Prospective study of exogenous hormones and risk of plumonary embolism in women. Lancet 1996;348: 983-987

52. Thom M, Chakravarti S, Oram DH, Studd JWW. Effect of hormone replacement therapy on glucose tolerance in postmenopausal women. Br J Obstet Gynaecol 1977; 84: 776-784

53. Hughes CL, Cline JK, Williams JK, Anthony MA, Clarkson TB. Phytoestrogens. Proceedings of the 8 th International Congress on the Menopause, 3-7 November 1996 Sydney Australia. Maturitas 1997; 27(supp 12)

54. Wilcox G. Effect of soy on menopausal symptoms. Proceedings of the 8 th International Congress on the Menopause, 3-7 November 1996 Sydney Australia. Maturitas 1997; 27(supp 13)

powrót do spisu treści

powrót do listy numerów archiwalnych

powrót do strony głównej