powrót do spisu treści

powrót do listy numerów archiwalnych

powrót do strony głównej

Chemioterapia wewnątrzotrzewnowa

Michael W. Method, MD, MPH, Rachel H. Braunstein, MD, Hervy E. Averette, MD. Department of Gynecologic Oncology, University of Miami, Sylvester Comprehensive Cancer Center, Miami, Floryda, Stany Zjednoczone. Tłumaczył Andrzej Nienartowicz

STRESZCZENIE

Cel: Ponieważ ostatnie wyniki badań wskazują na korzyści związane z wewnątrzotrzewnową drogą podawania leków zarówno w trakcie pierwotnej chemioterapii pacjentek z rakiem jajnika, jak i w czasie leczenia uzupełniającego - naszym celem było porównanie typów cewników pod względem ich skuteczności i częstości występowania powikłań oraz opisanie alternatywnych metod umieszczania cewników.

Metody: Dokonano przeglądu piśmiennictwa (Medline) od 1975 do 1996 roku. W przedstawiony przegląd włączono wszystkie pozycje piśmiennictwa, łącznie z badaniami kohortowymi, badaniami kliniczno-kontrolnymi oraz kazuistyką. Opisy sposobów umieszczania cewników długoterminowych (wielokrotnego użytku) podczas operacji pierwotnej, jak również podczas ponownej laparotomii zwiadowczej, przy zastosowaniu laparoskopii czy też w trakcie minilaparotomii, opierają się na podstawie doświadczenia własnego i kliniki. Wyniki: Powikłania związane z cewnikiem oraz wewnątrzotrzewnową chemioterapią obejmują:

1. miejscowe zakażenie lub zapalenie otrzewnej,

2. zatkanie dopływu lub odpływu,

3. niejednolitą dystrybucję leku,

4. niedrożność jelita lub jego perforację oraz

5. dolegliwości bólowe podczas podawania leków.

Porównanie powikłań między badaniami oraz między typami cewników przedstawiono w formie tabeli.

Wnioski: Niewielkie są różnice w częstości występowania powikłań związanych z różnymi typami obecnie stosowanych cewników. Jednak systemy o wrotach zewnętrznych pozwalają na szybkie podanie dużych objętości, koniecznych do chemioterapii wewnątrzotrzewnowej. Zaś cewniki o całkowicie podskórnych wrotach są łatwiejsze w utrzymaniu i dodatkowo są bardziej akceptowane przez pacjentki ze względów kosmetycznych. Inne korzystne cechy cewników to: dłuższy odcinek cewnika biorący udział w dystrybucji leku, większe rozmiary otworów perfuzyjnych oraz większa średnica wewnętrzna.

Chemioterapia wewnątrzotrzewnowa (ip = IntraPeritoneal) w leczeniu raka jajnika zyskuje coraz większą akceptację. Pojawiające się publikacje potwierdzają jej wartość terapeutyczną. Ostatnio Alberts i wsp. (1) przedstawili wyniki III fazy wieloośrodkowego badania, porównującego skuteczność dwóch sposobów terapii u pacjentek, u których uzyskano optymalną cytoredukcję raka jajnika w III stopniu klinicznego zaawansowania. Porównanie objęło: cisplatynę (ip = dootrzewnowo) z cyklofosfamidem (iv = dożylnie) wobec cisplatyny (iv) z cyklofosfamidu (iv). Pacjentki leczone terapią ip/iv wykazywały wyższy odsetek zupełnej odpowiedzi (40% wobec 31%), dłuższy okres przerwy wolnej od choroby oraz istotnie dłuższe średnie przeżycia (49 wobec 41 miesięcy), w porównaniu z leczonymi terapią iv/iv. Wyniki tych prac oraz innych przeprowadzonych badań nad leczeniem ip wskazują, że dootrzewnowa droga podawania leku jest korzystna zarówno podczas leczenia podstawowego, jak również po leczeniu podstawowym jako leczenie uzupełniające u pacjentek bez objawów choroby.

Zalety chemioterapii ip obejmują bezpośrednią ekspozycję komórek guza na wysokie stężenia leków cytotoksycznych przy jednoczesnej ograniczonej ekspozycji układowej. Farmakokinetyczna zaleta wynika ze stromej krzywej cytotoksycznej dawka-reakcja wielu leków cytostatycznych². Wyższe stężenia dostępnego leku w jamie otrzewnej i zmniejszone stężenia w surowicy zapewniają korzystną wartość wskaźnika dawka /toksyczność układowa. Guz jest eksponowany na działanie wyższych stężeń czynnika cytotoksycznego przez dłuższy czas, co u wybranych pacjentek przekłada się na poprawę reakcji klinicznej i przeżycie ¹. U tych pacjentek optymalna cytoredukcja okazuje się najważniejszym warunkiem sukcesu dalszego leczenia. Ograniczenie możliwości penetracji leku do guza wskazuje, że pacjentki z bardzo małymi resztkami guza (< 0,5 cm) odniosą największą korzyść z terapii ip^(3-5). W porównaniu z działaniami niepożądanymi towarzyszącymi leczeniu cisplatyną iv terapia cisplatyną ip powoduje obniżenie toksyczności hematologicznej, nefrotoksyczności i ototoksyczności⁽⁵⁾. Jednak stosowanie cewników ip i chemioterapii wiąże się z wieloma skutkami ubocznymi i powikłaniami. Do najczęściej spotykanych powikłań należą zakażenia dookoła otworu, przez który wprowadzono cewnik, zatkanie dopływu bądź odpływu, przeciek płynu i perforacja-jelit. Dolegliwości bólowe w jamie brzusznej, występujące podczas podawania leku, pozostają główną przyczyną niechęci stosowania tej metody, i to zarówno ze strony pacjenta, jak i lekarza. Niezbędne jest dalsze doskonalenie konstrukcji cewników i sposobu ich umieszczania, tak aby zmniejszyć częstość powikłań oraz podwyższyć skuteczność tej metody leczenia.

Chemioterapia dootrzewnowa zmieniła się od lat pięćdziesiątych, kiedy metoda ta została wypróbowana po raz pierwszy głównie w celu paliatywnego leczenia wodobrzusza. Wczesne prace Greena⁶ podają, że preparat chemioterapeutyczny został wprowadzony do jamy otrzewnej poprzez, umocowany kilkoma jedwabnymi szwami do skóry, polietylenowy cewnik z nawierconymi małymi otworkami. Od późnych lat siedemdziesiątych do otrzewnej podawano leki poprzez cewniki jednorazowego lub wielokrotnego użytku. Cewniki jednorazowego użytku mogą być dwojakiego rodzaju; cewnik do centralnego układu żylnego ⁵ French lub cewnik wewnątrzotrzewnowy 11 French z zaciskiem tłokowym. Cewniki wielokrotnego użytku składają się z założonego na stałe giętkiego przewodu z otworami perfuzyjnymi na jego dalszym końcu. Dostęp do cewnika odbywa się albo poprzez wrota zewnętrzne, albo przez wrota całkowicie wszczepione pod skórę. W dodatku zaletą terapii ip, jak stwierdzono, jest przydatność cewnika założonego na stałe do nadzorowania choroby, co daje w efekcie; diagnostyczną czułość i swoistość, wynoszącą odpowiednio 59% i 100% (7). W pracy tej opisane są obecnie dostępne cewniki wielokrotnego użytku, metody ich umieszczenia oraz omówione powikłania związane z używaniem i zakładaniem tych cewników.

TYPY CEWNIKÓW DOOTRZEWNOWYCH

Najpowszechniej dostępnymi typami cewników są: zmodyfikowany Tenckhoff (Cook Critical Care, Bloomington, IN), Port-A-C, ath (Pharmacia, Piscataway, NJ) oraz cewnik Omega (Norfolk Medical Products, Skokie, IL). Tabela 1 porównuje właściwości każdego z nich w odniesieniu do oryginalnego cewnika Tenckhoffa. Uważa się, że tworzenie się otoczki włóknikowej wokół cewnika oraz wnikanie jej przez otwory perfuzyjne jest najczęstszym mechanizmem utrudniającym pożądaną dystrybucję leku i zmniejszającym skuteczność leczenia. Teoretycznie zatem ważnymi właściwościami cewników z punktu widzenia ich przydatności są: długość, średnica wewnętrzna, odcinek cewnika z otworami, ich liczba i wymiar otworów perfuzyjnych.

Cewnik Port-A-Cath zawiera największą liczbę otworów perfuzyjnych, ale i najkrótszym odcinkiem cewnika do rozprzestrzeniania leku (27% całej długości cewnika). Zmodyfikowany cewnik Tenckhoffa i cewnik Omega dysponują znacznie dłuższymi fragmentami do rozprzestrzeniania leku (kolejno, 60% i 61%). Długość odcinka cewnika z otworami perfuzyjnymi jest największa u Omegi (34 cm). Wyróżniającą cechą cewnika Omega jest stopniowo wzrastający wymiar otworów perfuzyjnych, od 0,6 do 2,2 mm, w przeciwieństwie do jednolitego przekroju otworów perfuzyjnych 0,6 mm pozostałych cyników. Cewnik Omega wykazuje ponadto większy wymiar wewnętrzny, co może wpływać na poprawę infuzji.

Nie było prospektywnych badań porównawczych, dotyczących łatwości i dystrybucji leku przy, stosowaniu tych cewników, chociaż niektóre opracowania porównały częstość powikłań. Piccart i wsp. (8) dokonali przeglądu doświadczeń nabytych u 228 pacjentek w pięciu klinikach z cewnikiem Tenckhoffa i systemem Port-A-Cath. Badanie to wykazało niską zapadalność na związane z obecnością cewnika zapalenie otrzewnej (kolejno, 5,5% i 8,0%), zakażenie skóry (6,2% i 0) oraz perforację jelita w wyniku operacyjnej implantacji cewnika (3,5% i 1,3%). Rzadko występowały i były łatwe do opanowania: przeciekanie płynu otrzewnowego, krwawienie i niedrożność jelit. Największym problemem było częściowe lub zupełne upośledzenie drenażu. Wystąpiło to w obu typach cewników u około 45% pacjentek. Co ważniejsze, zatkanie dopływu wystąpiło u 4% pacjentek leczonych poprzez cewnik Tenckhoffa a u 2% tych leczonych poprzez Port-A-Cath. Niestety, w tym opracowaniu nie badano dystrybucji leku.

TECHNICZNE ASPEKTY UMIESZCZENIA CEWNIKA

70%-80% wszystkich pacjentek z rakiem jajnika stanowią przypadki w III lub IV stopniu klinicznego zaawansowania choroby. Podstawową metodą leczenia takich pacjentek jest operacyjni optymalne zmniejszenie masy guza oraz następowa intensywna chemioterapia. Chore, które przebyły operację (wielkość zmiany < 1 cm), są kandydatkami do założenia cewnika ip już podczas pierwszej operacji z myślą o potraktowaniu terapii ip jako elementu wspomagającego⁽¹⁾.

W wyniku zastosowania leczenia podstawowego (zabieg + chemioterapia iv) większość pacjentek nie będzie demonstrowała klinicznych objawów choroby. Jednak około 55% pacjentek bez klinicznych, biochemicznych czy radiologicznych objawów choroby po leczeniu podstawowym podczas ponownej laparotomii zwiadowczej wykazuje cechy choroby⁽⁹⁾. Ponadto 40-50% pacjentek ze stwierdzanym brakiem wznowy w laparotomii zwiadowczej będzie wykazywało wznowę po chemioterapii iv. opartej na cisplatynie. Tak więc 80% pacjentek po ukończeniu leczenia podstawowego będzie miało wznowę. To wskazuje, że większość pacjentek z zaawansowaną chorobą może odnieść korzyść z rozszerzenia terapii. Taką rozszerzoną terapię można byłoby zapewnić na drodze ip, jako że stężenie dostępnego leku byłoby wysokie, a jego toksyczność zmniejszona.

METODY ZABIEGOWE

W sytuacji, gdy ma być zastosowana chemioterapia ip jako element leczenia głównego, istnieją dwa sposoby (dostępy) założenia cewnika ip. Każdy zabieg przeprowadza się u pacjentki znieczulonej ogólnie. Dla każdego doświadczonego w laparoskopii operatora umieszczenie cewnika nie jest trudne. Sam zabieg dostarczy operatorowi możliwości przeprowadzenia laparoskopii "second-look", uwolnienia zrostów oraz bezpośredniego umieszczenia cewnika wewnątrz jamy otrzewnej.

Przed operacją pacjentkę przygotowuje się jelitowe. Polega to na pozostawieniu pacjentki na płynnej diecie przez 36 godzin przed zabiegiem, w połączeniu z podaniem cytrynianu magnezu jako środka przeczyszczającego, przyjętego o 14°° dnia poprzedzającego zabieg. W tym czasie zachęca się pacjentkę do przyjmowania dużej ilości płynów, szczególnie tych z roztworami elektrolitów (np. dostępne napoje dla sportowców). Pozostanie na czczo po północy oraz wczesne przybycie do szpitala w dniu zabiegu w celu podania płynów dożylnych kończą przygotowanie przedoperacyjne.

LAPAROSKOPOWE UMIESZCZENIE CEWNIKA

Na początku przeprowadza się badanie ginekologiczne. Umieszcza się w pochwie tampon. Powłoki brzuszne zostają umyte od spojenia łonowego aż do klatki piersiowej. U większości pacjentek z rakiem jajnika wykonuje się rozległe cięcie w linii pośrocjkowej, sięgające do lub poza pępek. Przeprowadzenie albo otwartej laparoskopii z troakarem Hassona ¹⁰, albo wkłucie w obrębie lewego górnego kwadranta będzie bezpieczniejsze. Po ocenie górnego lewego kwadranta w celu wykluczenia splenomegalii wprowadza się igłę Verresa nad ósmym lub dziewiątym (ostatnim) żebrem w linii środkowo-obojczykowej lewej, po czym następuje insuflacja 2 do 3 l CO₂ do jamy otrzewnej (ryc. 1). Z powodu bliskiego sąsiedztwa otrzewnej i skóry w tej okolicy igła umieszczona zostaje powierzchownie. Następnie wykonuje się nacięcie długości 5 do 10 mm ok.1 cm poniżej ostatniego żebra w linii środkowo-obojczykowej i umieszcza 5 lub 10 mm troakar jednorazowego użytku. Duża żyła piersiowo-nadbrzuszna powinna leżeć bocznie od tego miejsca. Następnie wprowadza się na głębokość 5-10 mm laparoskop w celu potwierdzenia umiejscowienia oraz oceny zrostów w linii środkowej. Wykonuje się drugie nacięcie dł. 5 mm dla lewej bocznej kaniuli, która będzie leżała bocznie do naczyń nadbrzusznych dolnych. Wykorzystanie tego miejsca ułatwia ominięcie mięśnia prostego brzucha. Jeżeli jest to konieczne, do uwidocznienia prawej ściany brzucha i ułatwienia umieszczenia cewnika uwalnia się zrosty za pomocą nożyczek jednobiegunowych. Wykonanie trzeciego nacięcia dł.5 mm w celu użycia kolejnego narzędzia zależy od warunków operacyjnych.

Ryc. 1. Laparoskopowe umieszczenie cewnika wewnątrzotrzewnowego

Nad ósmym prawym żebrem wykonuje się 5 cm nacięcie, przechodzące poprzecznie przez linię środkowo-obojczykową, a do góry tworzy się kieszonkę nad powięzią, która podskórnie pomieści wrota cewnika. Do dołu l na długości 5 do 10 cm do tunelowania kanału nad powięzią użyta zostaje 10/12 mm prowadnica. Powięź zostanie przebita , w górnym prawym kwadrancie pod bezpośrednią kontrolą laparoskopową. Cewnik zostaje wsunięty w prowadnicę i umieszczony w miejscu za pomocą atraumatycznych kleszczyków. Prowadnicę wysuwa się, a wrota zabezpiecza prolenem 2-0 do leżącej poniżej powięzi, zaś nacięcie zostaje zamknięte dwuwarstwowo. Zaletami tej metody są: możliwość jednoczasowego uwolnienia zrostów, optymalne umiejscowienie cewnika w jamie otrzewnej i miednicy oraz możliwość ponownej oceny jamy brzusznej pod kątem wznowy wzrostu guza.

UMIESZCZENIE CEWNIKA W TRAKCIE MINILAPAROTOMII

Bezpośrednie umieszczenie cewnika ip jest możliwe przy znikomej zachorowalności i może być przeprowadzone podczas operacji, podobnie jak przy dostępie laparoskopowym. Po przygotowaniu przedoperacyjnym, tak jak to już uprzednio opisano, pacjentkę kładzie się na wznak. Nacięcie długości 5 cm wykonuje się po prawej stronie nad ósmym żebrem w linii środkowo-obojczykowej. Nad powięzią wykonuje się kieszonkę do podskórnego umiejscowienia wrót cewnika. Drugie 5 cm nacięcie wykonuje się pionowo wzdłuż linii środkowo-obojczykowej w połowie odległości między pępkiem a łukiem żebrowym. Wtedy 10/12mm prowadnicą tuneluje się kanał od górnego nacięcia nad powięzią do dolnego nacięcia. W obrębie dolnego nacięcia prowadnica dochodzi do poziomu otrzewnej, która zostaje otwarta na ostro. Cewnik wkłada się do prowadnicy i umieszcza bezpośrednio w jamie otrzewnej za pomocą tępego zacisku Kelly'ego. Prowadnicę wycofuje się, wrota zostają zabezpieczone 2-0 prolenem do leżącej niżej powięzi, a nacięcie zamknięte dwuwarstwowo (ryc. 2).

Zaletą tego zabiegu jest bezpośrednie wsunięcie cewnika i możliwość jego oceny palpacyjnej. Ponadto ten dostęp może być mniej czasochłonny, jeśli doświadczenie laparoskopowe operatora jest niewielkie. Wady to: zakażenia, umieszczenie cewnika, niemożność uwolnienia zrostów i niemożność obejrzenia jamy brzucha i miednicy .

POWIKŁANIA TERAPII IP

ZAKAŻENIE

Zakażenie, które rozwinie się podczas kursu chemioterapii ip, może przeszkodzić w dokończeniu leczenia. U pacjentek może dojść do miejscowego zakażenia wokół wrót (np. ropień lub zapalenie tkanki podskórnej) lub też do zapalenia otrzewnej. Jeżeli zakażenie można skutecznie wyleczyć antybiotykami dożylnymi, to można dokończyć postępowanie chemioterapeutyczne. Niemniej jednak istnieją liczne doniesienia o braku odpowiedzi na antybiotyki w takich sytuacjach, co wymaga usunięcia lub zmiany umiejscowienia cewnika.

Ryc. 2. Bezpośrednie umieszczenie cewnika wewnątrzotrzewnowego

Tabela 2 pokazuje, że częstość wystąpienia zakażenia (miejscowego i zapalenia otrzewnej) przy cewniku Tenckhoffa wynosi w różnych doniesieniach od 6% do 25%. Wskaźnik usunięć spowodowanych powikłaniami przy cewniku Tenckhoffa osiągał pułap 50% (6/12) (11). Nguyen i wsp. (12) przestawili dane o zastosowaniu zmodyfikowanego cewnika Tenckhoffa z zaledwie 6,9% wskaźnikiem usunięć spowodowanych powikłaniami: cztery zatkania dopływu, trzy perforacje jelita oraz jeden raz przeciekanie.

Częstość występowania zakażeń przy stosowaniu podskórnego systemu Port-A-Cath wynosi 4-18%, wliczając w to zarówno zapalenie otrzewnej, jak i miejscowe zakażenie. Wskaźniki usunięć systemu Port-A-Cath były niższe od 10% (13-16).

Ogółem można oczekiwać, że zakażenia wystąpią u 5-10% pacjentek z wszczepialnymi, długotrwałymi systemami. Około połowy tych pacjentek, wskutek powikłań, będzie wymagało usunięcia cewnika.

NIEDROŻNOŚĆ CEWNIKA

Innym istotnym powikłaniem, występującym przy długotrwałych cewnikach, jest zatkanie światła cewnika. Możliwa jest niedrożność trojakiego rodzaju: brak dopływu, brak odpływu, częściowy lub zupełny efekt" jednokierunkowej zastawki" zdefiniowany jako niemożność całkowitego odprowadzenia płynu z jamy otrzewnowej przy braku jakichkolwiek trudności podczas jego podawania. Trudności z zatrzymaniem przepływu w cewniku mogą się pojawić jako skutek jego zagięcia czy przemieszczenia, wytworzenia się zrostów i skrzepów lub też powstanie włóknikowej otoczki wokół koniuszka cewnika.

Występowanie zatrzymania dopływu w systemie Port-A-Cath przedstawiono jako mieszczące się w zakresie 2% do 22%

(tabela 2). Zakres występowania częściowego zatrzymania odpływu wynosi od 9% do około 33%, a efektu zupełnej zastawki jednokierunkowej od 13% do 20% (13,15,17). W innym opracowaniu podano, że zatrzymanie dopływu, które wystąpiło u 8,8% pacjentek, było jedyną przeszkodą zakłócającą działanie systemu Port-A-Cath ⁽¹⁶⁾. Badania prowadzone przez Malmströ?ma i wsp.⁽¹⁸⁾ wykazały, iż prawdopodobieństwo ciągłości funkcjonowania Port-A-Cath wynosiło 0,74 przez 6 miesięcy oraz 0,69 przez 1 rok po implantacji.

Nguyen i wsp.^{12), stosujący zmodyfikowany cewnik Tenckhoffa, stwierdzili w 3,4% występowanie zatkania dopływu, bez żadnego udokumentowanego powikłania związanego z drenażem. W jednym z niewielu opracowań, zajmujących się porównaniem doświadczeń nabytych z dwoma rodzajami cewników, występowanie zatrzymania dopływu określono na 4% z cewnikiem Tenckhoffa oraz 2% z systemem Port-A-Cath⁽⁸⁾. Częściowe zatkanie odpływu oraz efekt zastawki jednokierunkowej w przypadkach cewnika Tenckhoffa występowały odpowiednio w 20% i 23%. Przy systemie Port-A-Cath częściowe zatrzymanie odpływu było niższe (12,5%), ale efekt zastawki jednokierunkowej występował częściej (33%).

Ogółem odsetek braku dopływu w większości opracowań wyniósł poniżej 10%, w jednym nawet tylko 2%, co wskazuje, że powikłanie to zdarza się nieczęsto, nie stanowi poważnego zakłócenia w podawaniu leku chemioterapeutycznego i nie powinno odwodzić od decyzji stosowania chemioterapii ip. Chociaż częściowe i całkowite zatkanie odpływu może się zdarzyć u jednej trzeciej pacjentek, to jest to powikłanie o minimalnym znaczeniu, gdyż większość współczesnych metod leczniczych nie wymaga odprowadzania chemioterapeutyku. Najczęstszym wyjaśnieniem takich zmian funkcjonowania wszystkich powyższych systemów jest wytworzenie się otoczki włóknikowej wokół cewnika.

RÓWNOMIERNA DYSTRYBUCJA LEKU

Teoretycznie główną zaletą bezpośredniego podawania chemioterapii do jamy otrzewnowej jest fakt, że czynnik toksyczny może zostać jednolicie rozprowadzony w bliskim sąsiedztwie guzów oraz istnieje możliwość osiągnięcia znacznie wyższych stężeń leku bez wywoływania poważniejszych układowych skutków ubocznych. Wymienione właściwości są szczególnie ważne w leczeniu raka jajnika, który często rozprzestrzenia się wzdłuż powierzchni otrzewnej. Krążenie układowe jest w stanie doprowadzić lek wyłącznie do tych części ciała, które są zaopatrywane przez włośniczkowy przepływ krwi, tym samym ominie komórki guza wolno unoszące się w jamie otrzewnowej. Wprawdzie w aspekcie ulepszenia techniki podawania chemioterapii ip poczyniono znaczące kroki, jednak nie zostały wyeliminowane trudności w optymalizacji rozległego rozprowadzenia leku. Obecność zrostów oraz innych mas w miednicy może ograniczać kontakt powierzchni otrzewnowych z podawanym lekiem.

Brały i wsp.⁽¹⁷⁾ zbadali 41 pacjentek z założonymi cewnikami do podawania chemioterapii ip. Udokumentowali oni rozprowadzenie płynu w jamie otrzewnowej za pomocą tomografii komputerowej, a wyniki skorelowali z zabiegiem wszczepienia cewnika oraz z wynikami badań histopatologicznych. Stwierdzili nieoptymalne rozprowadzenie płynu w jamie otrzewnowej u 67% pacjentek, u których nie wykonywano laparotomii zwiadowczej podczas zakładania cewnika, a tylko u 35% pacjentek, u których taki zabieg wykonano. Tylko 12% pacjentek po optymalnym zmniejszeniu masy guza wykazywało słabe rozprowadzenie płynu podanego ip. Pacjentki ze znakomitym lub dobrym rozprowadzeniem płynu miały większe prawdopodobieństwo pełnego zareagowania na terapię niż te o złej dystrybucji. Wyniki te pociągają za sobą doniosłe skutki co do przewidywania reakcji pacjentki na chemioterapię. Jeśli pacjentka nie uzyska terapeutycznej dawki leku, to nie należy oczekiwać pomyślnej reakcji z jej strony.

POWIKŁANIA JELITOWE

Zastosowanie cewnika ip to wprowadzenie ciała obcego do jamy otrzewnowej. Może spowodować powstanie zrostów wokół cewnika, wywołując niedrożność mechaniczną jelit lub ich przedziurawienie w następstwie ciągłej styczności cewnika z jelitami, łącznie ze sporadycznym powstaniem przetoki jelitowo-cewnikowej. Takie powikłania, jak niedrożność jelit, przedziurawienie jelita czy przetoki są powodem troski nie tylko dlatego, że prowadzą do przerwania leczenia, ale również dlatego, że znacznie zwiększa się chorobowość. Wobec powyższego takie objawy podczas wlewu chemioterapeutyków, jak zapalenie tkanki łącznej lub/i ropniak w okolicy wrót cewnika, zapalenie otrzewnej, ból i uporczywa biegunka nakazują dalsze badania w kierunku rozpoznania możliwych powikłań jelitowych.

Markman i wsp.⁽¹⁹⁾ opisali powikłania rozległego powstania zrostów po chemioterapii ip. Przytoczyli oni siedem epizodów podniedrożności jelita cienkiego w grupie 115 pacjentek (6%); nie wymieniono typu cewnika. Średni czas wystąpienia objawów wynosił 2,5 miesiąca (zakres, 1 do 6 miesięcy) od czasu zakończenia leczenia ip. W badaniach z użyciem Port-A-Cath⁽¹⁶⁾ przebieg występującej u pacjentek perforacji jelit był różnoraki. U trzech pacjentek bezobjawowo rozwinęła się ukryta przetoka między jelitem cienkim a cewnikiem, którą wykryto przypadkowo podczas laparotomii lub oceny dystrybucji płynu otrzewnowego. Wśród pięciu pacjentek z objawami jedna miała przetokę okrężniczo-skórną; dwie przetokę jelita cienkiego; u jednej wystąpił ropień z wciągnięciem do niego końcówki cewnika, jelita cienkiego i kątnicy; u jednej wytworzyło się połączenie między esicą a cewnikiem. W tym opracowaniu ryzyko wystąpienia powikłań nie pozostawało w związku z faktem, czy cewnik zakładano podczas laparotomii zwiadowczej, czy też w trakcie oddzielnego zabiegu operacyjnego. Powikłania infekcyjne wystąpiły częściej u pacjentek, u których wykonano większe zabiegi jelitowe lub wycięcie wyrostka robaczkowego, lecz wzrost częstości nie był istotny statystycznie (P = 0,09).

W porównaniu retrospektywnym dwoma poważnymi powikłaniami związanymi z założeniem cewnika Tenckhotfa były przedziurawienie jelit u pięciu pacjentek (3,5%) oraz niedrożność jelit u siedmiu (4,8%)⁽⁸⁾. Tylko u dwóch pacjentek wystąpiła perforacja jelit jako powikłanie założenia cewnika Port-A-Cath, (1,3%), przy czym nie wystąpiła niedrożność jelit.

Varney i wsp.⁽²⁰⁾ przytoczyli dwa przypadki późnego wrośnięcia cewnika do chemioterapii ip (Part-A-Cath) w jelito. Wydarzyło się to po 1 i po 5 miesiącach od założenia cewnika, co sugeruje, iż erozja w jelicie może wystąpić zawsze. Brały i wsp. ⁽¹⁷⁾ opisali jedną pacjentkę, u której
stwierdzono perforację. W świetle esicy w 8 miesięcy po założeniu stwierdzono obecność cewnika Port-A-Cath; wykonano resekcję
i pierwotne zespolenie esicy.

Ogółem powikłania jelitowe są rzadkie i wydaje się, że nie są związane z typem cewnika. Mają one natomiast związek ze sposobem założenia cewnika.

DZIAŁANIA NIEPOŻĄDANE DOOTRZEWNOWEGO PODAWANIA LEKU

Jednym z najczęstszych argumentów przeciwko podawaniu chemioterapii ip jest dyskomfort odczuwany podczas stosowania tej metody leczniczej. Pacjentki mogą zgłaszać uczucie pełności i ucisku w żołądku oraz duszności. Jak w każdej metodzie leczniczej, brak akceptacji ze strony pacjenta może pojawić się, jeżeli nieprzyjemne objawy przewyższają subiektywnie ocenianą wartość terapeutyczną.

Przegląd archiwum szpitalnego 106 pacjentek, u których założono cewnik Port-A-Cath celem chemioterapii ip, ujawnił, że dolegliwości bólowe łagodnego, średniego lub ciężkiego stopnia w toku leczenia wystąpiły u 48% pacjentek ^(1-15). Łagodne i nie wymagające stosowania leków przeciwbólowych dolegliwości bólowe, opisywane jako wzdęcia, uczucie pełności i ucisku w żołądku zgłosiło 24,5% pacjentek. Objawy te ustąpiły w ciągu 24-48 godzin od zakończenia leczenia. Średniego stopnia bóle wystąpiły u 12% pacjentek i wymagały podawania narkotycznych leków przeciwbólowych. W przypadkach ciężkiego bólu pacjentki wymagały nie tylko narkotycznych leków przeciwbólowych, ale i przerwania leczenia ip. Wystąpiło to u 11% pacjentek.

Spośród 143 pacjentek z założonym cewnikiem Tenckhoffa u dwóch (1,3%) wystąpiły trudności w oddychaniu pod wpływem szybkiego wlewu 2 l płynu, a co najmniej 16 dalszych pacjentek (11%) zgłosiło objawy ucisku w odbytnicy, podrażnienie skóry i niepokój⁽⁸⁾. Dane te mówią o minimalnej liczbie powikłań i mogą l być wyższe wskutek niewłaściwej oceny dalszego przebiegu leczenia u niektórych pacjentek. Ten ostatni rodzaj dolegliwości zgłosiły niektóre spośród 145 pacjentek z założonym cewnikiem Port-A-Cath, jednak niepokój wśród tej grupy występował znacznie rzadziej niż w grupie z cewnikiem Tenckhoffa.

W jeszcze innym opracowaniu 122 pacjentki (98%) miały założony system Port-A-Cath, podczas gdy trzy pacjentki (2,4%) miały cewnik Norfolk⁽¹⁸⁾. W odniesieniu do wrót cewnika najczęstszym problemem była ich rotacja lub przemieszczenie, co wystąpiło u 4 pacjentek (3,2%). U dwunastu pacjentek (9,6%) wystąpił ból w jamie brzusznej, a 10 (8,0%) miało trudności z usunięciem cewnika.

W opracowaniu wspólnej grupy badawczej Albertsa i wsp.¹ 33% pacjentek w grupie ip/iv skarżyło się na ból, a 20% zgłaszało skurcze w jamie brzusznej, w grupie iv/iv powikłania te występowały u 10% i 4% pacjentek¹. Jednak mniej niż 5% pacjentek doświadczyło bólu stopnia 3 (ciężkiego) lub wyższego, a opanowanie bólu narkotykami było prawie zawsze skuteczne.

WNIOSKI

W chwili obecnej wartość chemioterapii ip w leczeniu pacjentek z rakiem jajnika znajduje się w fazie badań. Wspólne badanie przedstawione przez Albertsa i wsp.¹ porównało cisplatynę ip / cyklofosfamid iv, do tej samej kombinacji leków podanych

dożylnie u pacjentek z zaawansowaną chorobą i po optymalnym pomniejszeniu masy guza. Dootrzewnowa droga podania wiązała się z wyższymi wskaźnikami przeżycia i niższym ryzykiem utraty słuchu i supresji szpiku kostnego. Ostatnio ukończone badania wykazały, że paklitaksel

i cisplatyna iv zapewniły znaczną poprawę we wskaźniku przeżycia w porównaniu z cisplatyna i cyklofosfamidem iv, co utrudnia przyszłą ocenę tych badań⁽²¹⁾. Wyniki aktualnie prowadzonych badań klinicznych pomogą w określeniu roli terapii ip zarówno w pierwotnym leczeniu raka jajnika, jak i terapii uzupełniającej u pacjentek wolnych od klinicznych objawów choroby po zakończeniu leczenia pierwotnego.

Znane powikłania związane z założeniem cewnika oraz z terapią ip, w ostatnim czasie zostały zminimalizowane. Miejscowe zakażenia i zapalenie otrzewnej stwierdza się jedynie u 5-10% pacjentek. Jeśli leczenie antybiotykami jest skuteczne, można podjąć chemioterapię; jednak brak odpowiedzi na antybiotyki prowadzi do konieczności usunięcia cewnika u około połowy pacjentek.

Trudności z utrzymaniem przepływu wiążą się przypuszczalnie z wytworzeniem otoczki włóknikowej wokół końcówki cewnika. Modyfikacje cewników (przedłużenie, zwiększenie liczby otworów perfuzyjnych) pomogły zmniejszyć częstość występowania zatkania dopływu. Większość obecnie stosowanych sposobów leczenia nie wymaga odprowadzania chemioterapeutyku z jamy otrzewnowej, częściowe lub zupełne zatrzymanie odpływu nie stanowi już powodu troski.

Podawanie chemioterapii ip w ilości ogółem 2 l pomaga w uzyskaniu optymalnej dystrybucji leku w jamie otrzewnowej. Wydaje się, że najbardziej korzystne rozprowadzenie leku występuje u pacjentek po optymalnej cytoredukcji operacyjnej (88%) i może zostać poddane ocenie po pierwszym kursie chemioterapii^{17, 22}. Ta grupa wykazuje również wyższe prawdopodobieństwo obiektywnej odpowiedzi na terapię ip¹. Wlew 2 l rozpuszczalnego w wodzie środka kontrastowego, obok doustnego materiału kontrastowego z następowym badaniem w tomografie komputerowym, stanowi rozsądną metodę analizy dostępu leku i pomaga w ukierunkowaniu następowej terapii¹⁷. Alternatywna metoda wiąże się z seryjnym skanowaniem radionuklidów i obrazowaniem rekonstrukcyjnym, co jednak wymaga dalszych badań²².

Przedziurawienie jelit jako następstwo wszczepienia cewnika zostało znacznie zmniejszone w wyniku zmian techniki operacyjnej. Opóźnione wrośnięcie cewnika do jelita może wystąpić w każdej chwili, licząc od rozpoczęcia terapii, tak więc nie można pozostawiać cewnika po zakończeniu terapii. Ból w jamie otrzewnowej i skurcze zdarzają się często podczas dootrzewnowego podawania leku, są one jednak do opanowania. Ponieważ można spodziewać się wystąpienia takich objawów u większego odsetka leczonych pacjentek, zaleca się stosowanie agresywnego leczenia profilaktycznego.

Porównanie wyników wielu publikacji oraz skutków ubocznych nie ujawnia wielu różnic między obecnie dostępnymi typami cewników. Preferowaną metodą podawania chemioterapii Ip stało się zastosowanie całkowicie implantowanych systemów, takich jak Port-A-Cath, jako że systemy te są mało kłopotliwe w utrzymaniu oraz są lepiej akceptowane przez pacjentki ze względów kosmetycznych. Cewniki z wrotami zewnętrznymi, takie jak zmodyfikowany cewnik Tenckhoffa, umożliwiają szybsze podawanie chemioterapeutyku, aniżeli jest to możliwe przy wrotach podskórnych. Większy wymiar wewnętrzny cewnika Omega może przezwyciężyć tę wadę całkowicie wszczepionych systemów. Teoretycznie system Omega oferuje dodatkowe zalety, wynikające z długości części służącej do rozprowadzenia leku oraz stopniowo wzrastającego rozmiaru otworów perfuzyjnych. Zanim jednak zostaną przeprowadzone odpowiednie badania, które porównają skuteczność i dystrybucję leku przez cewniki różnych typów, pozostaje dobór cewnika zależny od cech charakterystycznych pacjentki oraz wybranego leku do leczenia.

powrót do spisu treści

powrót do listy numerów archiwalnych

powrót do strony głównej

Piśmiennictwo

1. Alberts DS, Liu PY, Hannigan, et al. Intraperitoneal cisplatin plus intravenous cyclophosphamide versus intravenous cisplatin plus intrave-nous cyclophosphamide for stage III ovarian cancer. N Engl J Med 1996; 335: 1950-6.

2.Markman M. Intraperitoneal chemotheraphy. Semin Oncol 1991; 18: 248-54.

3. Petrorius RG, Petrilli ES, Kean CK, Ford LC, Howschele JD, Lagasse LD. Comparison of the iv and ip routes of administration of cisplatin in dogs. Cancer Treat Rep 1981; 65: 1055-62.

4.Petorius RG, Hacker NF, Berek JS, et al. Pharmacokinetics of ip cisplatin in refractory ovarian. Cancer Treat Rep 1983; 67: 1085-92.

5.Markman M. Intraperitoneal chemotherphy in the treatment of ovarian cancer. Ann Med 1996; 28: 293-6.

6.Green TH Jr. Hemisulphur mustard in the palliation of patients with metastatic ovarian carcinoma. Obstet Gynecol 1959; 13: 383-93.

7.Geisinger KR, Ng LW, Hopkins MB 3d, Barrett RJ, Welander CE, Homesley UD. Tenckhoff catheter cytology in patients with ovarian cancer. Cancer 1988; 62: 1582-5.

8.Piccart MJ, Speyer JL, Markman M, et al. Intrapertoneal chemotheraphy: Technical experience at five institutions. Semin Oncol 1985;12(Suppl4):90-6.

9.Hoskins WJ, Rubin SC. Surgery in the treatment of patients with advanced ovarian cancer. Semin Oncol 1991; 18: 213-21.

10.Gelmann EP. The role of laparoscopy in cancer management. Cancer: Principles & Practice of Oncology, 1988; 2: 1-11.

11.Runowicz CD, Dottino PR, Shafir MK, Mark MA, Cohen CJ. Catheter complications associated with Intraperitoneal chemotheraphy. Gynecol Oncol 1986; 24: 41-50.

12.Nguyen HN, Averette HE, Wyble L, Sevin B-U, Donato D, Panalver M. Preliminary experience with a modified Tenckhoff catheter for intraperi-toneal chemotheraphy J Surg Oncol 1993; 52: 237-40.

13. Pfeifle CE, Howell SB, Markman M, Lucas WE. Totally implantable system for peritoneal access. J Clin Oncol 1984; 2: 1277-8-/

14.Rubin SC, Hoskins WJ, Markman M, Hakes T, Lewis JL Jr. Long-term access to the peritoneal cavity in ovarian cancer patients. Gynecol Oncol 1989; 33: 46-8.

15.Almadrones L, Yerys C. Problems associated with the administration of intraperitoneal theraphy using the Port-A-Cath system. Oncol Nurs Forum 1990; 17: 75-80.

16. Davidson SA, Rubin, Markman M, et al. Intraperitoneal chemotheraphy: Analysis of complications with an implanted subcutaneous port and catheter system. Gynecol Oncol 1991; 41: 101-6.

17. Braly P, Doroshow J, Hoff S. Technical aspects of intraperitoneal chemotheraphy in abdominal carcinomatosis. Gynecol Oncol 1986; 25: 329-33.

18. Malmströ?m H, Carstensen J, Simonsen E. Experience with implanted subcutaneous ports for intraperitoneal chemotheraphy in ovarian cancer. Gynecol Oncol 1994; 54: 27-34.

19. Markman M, Cleary S, Howell SB, Lucas WE. Complications of extensive adhesion formation after intraperitoneal chemotheraphy. Surg Gynecol Obstet 1986; 162: 445-8.

20. Varney RR, Goel R, van Sonnenberg E, Lucas WE, Casola G. Delayed erosion of intraperitoneal chemotheraphy catheters into the bowel. Report of two cases. Cancer 1989; 64: 762-4.

21. McGuire WP, Hoskins WJ, Brady MF, et al. Cyclophosphamide and cisplatin compared with paclitaxel and cisplatin in patients with Stage III and Stage iv ovarian cancer. N Eng J Med 1996; 334: 1-6.

22. Levenback C, Curtin J, Johnson D, Rubin SC, Yeh S, Hoskins W. Image analysis of the distribution of intraperitoneally administrated fluids in patients with ovarian cancer. Eur J Gynecol Oncol 1994; 15: 345-51.

powrót do spisu treści

powrót do listy numerów archiwalnych

powrót do strony głównej