powrót do spisu treści

powrót do listy numerów archiwalnych

powrót do strony głównej

Vulvoskopia w przypadkach łagodnych i przedrakowych zmian sromu - 7 -letnie wyniki badań vulvoskopowych

Marjolein J. Kagie, MD*‡, Gemma G. Kenter, MD, PhD*, Gert Jan Fleuren, MD, PhD†, J. Baptist Trimbos, MD, PhD*; *Department of Gynecology, †Department of Pathology, LeidenUniversity Medical Center, ‡Department of Gynecology Westeinde Hospital, The Hague. Tłumaczył Jan Borowiecki

Streszczenie

Założenie: częstość występowania złośliwej progresji w przypadkach śródnabłonkowej neoplazji sromu (VIN – vulvar intraepithelial neoplasia ) stopnia III określana jest na 1-10%, w przypadkach VIN I, VIN II, liszaja twardzinowego i rozrostu płaskonabłonkowego oceniana jest jako niska. Celem pracy było przedstawienie znaczenia dokładnej oceny z zastosowaniem vulvoskopii u pacjentek ze zmianami w obrębie nabłonka sromu w celu rozpoznania raka we wczesnym stadium zaawansowania choroby.

Metody: w ciągu 7 lat zarejestrowano 80 pacjentek, które zgłosiły się do poradni chorób sromu Centrum Medycznego Uniwersytetu w Leiden. Wśród nich u 60 z rozpoznaniem VIN, liszaja twardzinowego bądź rozrostu płaskonabłonkowego. Co 6 miesięcy wykonywano vulvoskopię. Oceniano wszystkie preparaty histologiczne.

Wyniki: Nie stwierdzono związku pomiędzy dolegliwościami, obrazem makroskopowym lub vulvoskopowym i rozpoznaniem histologicznym. W materiale tym zmiany VIN były zawsze wieloogniskowe. 20 pacjentek miało cechy przewlekłego, niespecyficznego zakażenia. U 4 z pozostałych 60 pacjentek (7%) rozwinął się rak inwazyjny. Zmiany w nabłonku sromu poprzedzające rozwój nowotworu złośliwego były różne: kłykciny kończyste, VIN I, II i III, liszaj twardzinowy i rozrost płaskonabłonkowy. Pacjentki z rakiem płaskonabłonkowym zostały sklasyfikowane jako stopień I lub II wg FIGO. Głębokość inwazji wahała się od <1 do 2 mm. Obserwacja po leczeniu chirurgicznym raka wynosiła od 48 do 64 miesięcy. U żadnej pacjentki nie stwierdzono cech wznowy choroby.

Wnioski: w badaniu tym u 4 pacjentek ze zmianami w obrębie nabłonka sromu pomimo ciągłej obserwacji rozwinął się nowotwór złośliwy. VIN I, II i III, liszaj twardzinowy i rozrost płaskonabłonkowy - wszystkie patologie poprzedzały rozwój raka inwazyjnego. Wszystkie przypadki raka wykryto we wczesnej fazie i miały dobre rokowanie. Dokładna diagnostyka i dalsza szczegółowa obserwacja zmian nabłonkowych w obrębie sromu mogą prowadzić do wcześniejszego rozpoznania choroby i lepszego rokowania.

Rak płaskonabłonkowy sromu (rak sromu) jest nowotworem względnie rzadko występującym u kobiet. Rozwija się najczęściej po 60. roku życia. Częstość występowania wynosi 2/100.000 kobiet w ciągu roku. Około 30-40% kobiet z rakiem sromu nie jest leczonych do momentu aż choroba osiągnie III lub IV stopień klinicznego zaawansowania¹. Wynik leczenia zależy głównie od wczesnego rozpoznania, gdyż zmiany o głębokości inwazji histologicznej < 1 mm mają bardzo dobre rokowanie². Ostatnie badania wykazały, że ograniczona zmiana złośliwa może być w wyselekcjonowanej grupie pacjentek leczona bezpiecznie w sposób bardziej zachowawczy³. Tak więc istotne jest wykrycie zmian nabłonkowych mogących mieć potencjał nowotworowy i wyselekcjonowanie pacjentek z ryzykiem rozwoju raka sromu. Jednak zmiany nabłonkowe sromu często nie są wykrywane przed rozwojem raka inwazyjnego, chociaż u ponad 90% pacjentek z rakiem sromu występują współistniejące zmiany nabłonkowe w wyciętym materiale^4-6. Wiele zmian w obrębie nabłonka sromu wiązano z progresją w kierunku raka sromu, chociaż tylko stopień III śródnabłonkowej neoplazji sromu uważany jest za rzeczywiste podłoże rozwoju raka sromu^3,7. Częstość występowania złośliwej progresji w przypadkach VIN I i II jest niska, jeszcze niższa w przypadkach liszaja twardzinowego i hiperplazji płaskonabłonkowej. Vulvoskopię wprowadzono jako badanie dodatkowe w ocenie sromu. Nie istnieje klasyfikacja zmian vulvoskopowych. Badanie opisuje 80 pacjentek z niezłośliwymi zmianami w obrębie nabłonka sromu, w 4 przypadkach w okresie ciągłej obserwacji rozwinął się nowotwór inwazyjny.

Celem badania było: po pierwsze zilustrowanie znaczenia ścisłej obserwacji obejmującej vulvoskopię u pacjentek ze zmianami nabłonkowymi w obrębie sromu w celu wykrycia raka we wczesnym stadium zaawansowania. Po drugie celem naszym było wykazanie, że wszystkie rodzaje zmian w obrębie sromu mogą mieć związek z rozwojem raka inwazyjnego.

Materiał i metody

Pacjentki

Do poradni chorób sromu kierowano wszystkie pacjentki, które zgłaszały się do Kliniki Ginekologicznej Centrum Medycznego Uniwersytetu w Leiden, u których prowadzący ginekolog podejrzewał niezłośliwe zmiany nabłonkowe w obrębie sromu. W czasie pierwszej wizyty 80 pacjentek wypełniło kwestionariusze zawierające pytania o możliwe czynniki ryzyka. Badanie vulvoskopowe z pobraniem wycinków (wielomiejscowym) wykonywało 2 autorów (MJK, GGK). W przypadkach, kiedy w badaniu histologicznym stwierdzono VIN, liszaja twardzinowego bądź hiperplazję płaskonabłonkową, pacjentki były poddawane leczeniu z następową kontrolą vulvoskopową wykonywaną co 6 miesięcy. U pacjentek z cechami przewlekłej niespecyficznej infekcji zrezygnowano z dalszej obserwacji. W celu zmniejszenia objawów leczenie w przypadkach liszaja twardzinowego, hiperplazji płaskonabłonkowej i VIN I obejmowało miejscowe stosowanie korykosterydów. U pacjentek z VIN II i III wykonywano laserową waporyzację bądź miejscowe wycięcie zmiany. Pomiędzy 1 stycznia ’88 a 1 lipca ’96, u 4 z 60 pacjentek z VIN, liszajem twardzinowym i hiperplazją płaskonabłonkową w trakcie ciągłej obserwacji rozwinął się inwazyjny rak sromu. Przed leczeniem chirurgicznym oceniano wielkość guza oraz stopień klinicznego zaawansowania wg FIGO. 4 pacjentki były leczone operacyjnie i są obecnie pod obserwacją.

Analiza histopatologiczna

Wszystkie zmiany u 80 pacjentek były oceniane przez 2 autorów, którzy nie byli powiadomieni o wynikach dalszej obserwacji. Zmiany nienowotworowe klasyfikowano zgodnie z ostatnią klasyfikacją Międzynarodowego Towarzystwa Badań Schorzeń Sromu jako śródnabłonkowa neoplazja sromu (VIN) stopień I, II i III, liszaj twardzinowy i rozrost płaskonabłonkowy⁸. Analiza histopatologiczna raków sromu obejmowała typ histologiczny, stopień zróżnicowania, naciekanie naczyń i głębokość inwazji. Inne cechy istotne do oceny rokowania w przypadku raka sromu obejmowały granice chirurgiczne i zajęcie węzłów chłonnych. Granicę chirurgiczną uznawano za zajętą, jeśli komórki nowotworowe były obecne w linii cięcia. Uprzednio pobrane wycinki, w których rozpoznawano proces niezłośliwy, oceniono ponownie; we wszystkich tych przypadkach utrzymano poprzednie rozpoznanie.

Opis pacjentek

Dolegliwości i wstępne rozpoznanie u pacjentek z VIN I, II i III liszajem twardzinowym, hiperplazją płaskonabłonkową oraz niespecyficzną przewlekłą infekcją przedstawiono w tabeli 1. 4 pacjentki, u których rozwinął się inwazyjny nowotwór sromu, przedstawione są poniżej. Pacjentki te są podgrupą znacznie większego badania obejmującego 66 pacjentek z rakiem sromu. Tabela 2 podaje cechy makroskopowe w badaniu ginekologicznym. W tabeli 3 przedstawiono obrazy vulvoskopowe i zasięg choroby. Nie stwierdzono związku pomiędzy dolegliwościami, obrazem makroskopowym lub mikroskopowym i obrazem histologicznym. Zmiany VIN w analizowanym materiale zawsze były wieloogniskowe. Przy przewlekłych niespecyficznych infekcjach nigdy nie stwierdzono obrazu punkcikowania i mozaicyzmu.

Pacjentka A

Czternastoletnia aktywna seksualnie biała kobieta po raz pierwszy zgłosiła się w 1977 roku z rozległymi kłykcinami w okolicy ujścia pochwy, krocza i warg sromowych większych i mniejszych. W wywiadzie nałogowy nikotynizm oraz cukrzyca insulinozależna. Ze zmian pobrano wycinki, w badaniu histologicznym stwierdzono kłykciny kończyste bez cech atypii. Pacjentka była leczona za pomocą elektrokoagulacji. Nie zgłosiła się do kliniki aż do 1989 roku, kiedy to w przebiegu I ciąży stwierdzono nawrót zmian brodawkowatych w miejscu poprzedniej lokalizacji. Badanie histologiczne wykazało VIN III. W czasie ciąży wykonano zabieg laserowej waporyzacji. Po zakończeniu ciąży pozostałe zmiany były leczone podofiliną. Do 1990 roku nie występowały objawy choroby, kiedy to stwierdzono VIN II i leczono pacjentkę krioterapią. Pobierane po leczeniu rozmazy cytologiczne były prawidłowe. W 1991 roku w trakcie drugiej ciąży ponownie rozpoznano VIN III. Pacjentkę leczono laserową waporyzacją i stwierdzono pełną remisję. W 1992 roku u pacjentki wystąpiły 2 drobne swędzące owrzodzenia. W obrazie vulvoskopowym stwierdzono biały odczyn ziarniniakowy na sromie bez cech guza. Pobrano liczne wycinki, na podstawie których w obrębie lewej wargi sromowej większej stwierdzono ognisko raka inwazyjnego średnicy ok. 1cm. W 2 innych wycinkach stwierdzono zmiany VIN II i III. Badanie histologiczne wykazało komórki dobrze zróżnicowanego raka płaskonabłonkowego bez inwazji naczyniowej. Głębokość naciekania wynosiła 1 mm. Nie stwierdzono powiększonych węzłów chłonnych pachwinowych. Pacjentce z powodu raka sromu w stopniu I wykonano radykalną vulvektomię z obustronnym usunięciem węzłów chłonnych pachwinowych wykonanym z oddzielnych cięć. W granicach cięć na sromie stwierdzono zmiany VIN II i III, ale nie było komórek rakowych. W żadnym z 15 usuniętych węzłów chłonnych nie stwierdzono raka. Przebieg pooperacyjny był nie powikłany. Do chwili obecnej nie stwierdzono cech choroby.

Pacjentka B

76-letnia kachektyczna kobieta rasy białej po raz pierwszy zgłosiła się do poradni chorób sromu w 1988 roku z bolesnym owrzodzeniem średnicy 7mm w obrębie prawej wargi sromowej większej. W wywiadzie podawała reumatoidalne zapalenie stawów i zapalenie naczyń leczone azathiopryną i prednizonem. Badanie histologiczne wykazało VIN II. Leczenie polegało na wycięciu zmiany. W badaniu histologicznym potwierdzono wcześniejsze rozpoznanie. Do listopada 1991 dalsza obserwacja kliniczna dała wynik negatywny. Wtedy pacjentka zgłosiła nawrót owrzodzenia w obrębie prawej wargi sromowej większej. W wyniku biopsji wykonanej pod kontrolą vulvoskopową rozpoznano liszaja twardzinowego i pacjentkę leczono miejscowo sterydami. W rutynowym badaniu po 6 miesiącach w obrębie prawej wargi sromowej, dokładnie w miejscu po poprzedniej biopsji, stwierdzono
1-centymetrowy brodawkowaty guzek.
W badaniu histologicznym wysunięto podejrzenie raka brodawkowatego. Palpacyjnie nie stwierdzono powiększonych pachwinowych węzłów chłonnych. Wykonano szerokie miejscowe wycięcie zmiany. Ostateczne badanie wyciętej zmiany wykazało dobrze zróżnicowanego raka płaskonabłonkowego sromu bez inwazji naczyniowej. Głębokość naciekania wynosiła 2 mm. Okres pooperacyjny był powikłany długim gojeniem się rany. Pacjentka odmówiła dalszego leczenia chirurgicznego lub radioterapii. Do chwili obecnej nie stwierdzono objawów choroby.

Pacjentka C

Zdrowa 47-letnia kobieta rasy białej po raz pierwszy zgłosiła się do poradni chorób sromu w 1988 roku. W wywiadzie zgłaszała zmiany w obrębie sromu od 1977 roku.
W wyniku wykonanej wtedy biopsji, na obu wargach sromowych większych i mniejszych rozpoznano liszaja twardzinowego. Pacjentkę leczono stosując miejscowo octan hydrokortyzonu. Pacjentkę stracono z obserwacji do 1986 roku, kiedy to zgłosiła się z powodu utrzymujących się w obrębie sromu dolegliwości w postaci bólu, świądu, bólu przy stosunku i podczas oddawaniu moczu.
W badaniu vulvoskopowym stwierdzono biały zanikowy srom z małymi owrzodzeniami i wybroczynami głównie w obrębie prawej wargi sromowej większej. W pobranych ze zmian wycinkach stwierdzono hiperplazję płaskonabłonkową. Leczenie polegało na miejscowym stosowaniu octanu hydrokortyzonu. Sytuacja nie ulegała zmianie do 1988 roku, kiedy to pacjentka zgłosiła się do kliniki z powodu ostrego bólu sromu. Makroskopowo obraz sromu był identyczny jak poprzednio. W pobranych wycinkach stwierdzono hiperplazję płaskonabłonkową. W obrębie prawej wargi sromowej większej wykonano zabieg laserowej waporyzacji.
W 1991 roku w trakcie rutynowego badania kontrolnego z owrzodzenia o przekroju 2 cm znajdującego się w obrębie wargi sromowej większej pobrano wycinki i stwierdzono VIN III. W leczeniu zastosowano octan hyrdrokortyzonu, a następnie z powodu niedostatecznego efektu acetonid triamcynolonu i walerianian bethametazonu. Trzy miesiące później owrzodzenie prawej wargi sromowej uległo zmianie i miało uniesione brzegi. Po miejscowym całkowitym wycięciu zmiany stwierdzono ognisko inwazyjnego raka sromu o przekroju 3 cm
i głębokości inwazji ponad 1 mm. Palpacyjnie nie stwierdzono powiększonych pachwinowych węzłów chłonnych. Wykonano radykalną vulvektomię z obustronną limfadenektomią z oddzielnych cięć.
W preparacie histologicznym, w pierwszym badaniu, nie stwierdzono tkanki nowotworowej. Przebieg pooperacyjny był nie powikłany. Dalsza ocena preparatu wykazała obecność dobrze zróżnicowanego raka płaskonabłonkowego bez inwazji naczyniowej. Głębokość nacieku była mniejsza niż 1mm. Pacjentka żyje bez objawów choroby.

Pacjentka D

48-letnia kobieta rasy białej po raz pierwszy zgłosiła się do poradni chorób sromu w czerwcu 1992 roku. W wywiadzie podawała astmę oskrzelową leczoną kortykosterydami. Od wielu lat zgłaszała bolesność przy stosunku i oddawaniu moczu. W 1992 roku
w innym oddziale rozpoznano liszaja twardzinowego i pacjentka była leczona miejscowo octanem hydrokortyzonu,
a następnie z powodu słabej odpowiedzi otrzymywała acetonid triamcynolonu
i walerianian bethametazonu. Klinicznie nie zaobserwowano efektów leczenia. Pacjentka została skierowana do poradni chorób sromu. W obrębie lewej wargi sromowej mniejszej stwierdzono białawą zmianę śr. 1 cm, z której pobrano wycinki. Badanie histologiczne wykazało hiperplazję płaskonabłonkową i VIN I. Pacjentkę leczono za pomocą laserowej waporyzacji zmiany. Po 3 miesiącach pacjentka zgłosiła się z nawracającym owrzodzeniem o przekroju 2 cm w obrębie lewej wargi sromowej mniejszej, w miejscu z którego poprzednio pobrano wycinki. Badanie histologiczne wykazało inwazyjnego raka sromu. Głębokość inwazji oceniono na 1mm. Palpacyjnie nie stwierdzono powiększonych węzłów chłonnych pachwinowych. Wykonano hemivulvektomię z jednostronną limfadenektomią. Badanie histologiczne wykazało średnio zróżnicowanego raka płaskonabłonkowego bez zajęcia naczyń. Głębokość inwazji wynosiła 2mm. W żadnym z 10 węzłów chłonnych nie stwierdzono zmian. Do chwili obecnej nie stwierdzono objawów choroby.

Dyskusja

U przedstawionych pacjentek stwierdzono różne zmiany w obrębie nabłonka sromu, poprzedzające raka inwazyjnego: kłykciny kończyste, VIN I, II i III, liszaja twardzinowego i hiperplazję płaskonabłonkową. U wszystkich pacjentek występował w obrębie nabłonka więcej niż jeden typ zmian poprzedzających rozwój raka. Wstępne rozpoznanie u czterech pacjentek brzmiało: kłykciny kończyste (A), VIN II (B) oraz liszaj twardzinowy (C i D), zaś rozpoznanie ostateczne bezpośrednio poprzedzające raka sromu: VIN III (A), liszaj twardzinowy (B), VIN II (C) i VIN I (D). Podczas gdy jedynie pacjentki A i D wykazywały związek pomiędzy uprzednio istniejącą zmianą nabłonkową a rakiem sromu, to przebieg kliniczny u pacjentek B i C sugerował, że liszaj twardzinowy (B) i VIN II (C) były podłożem rozwoju raka sromu, ponieważ rak rozwijał się z poprzedzających go zmian. Tak więc wnioskujemy, że nie tylko u pacjentek z VIN III, ale również u pacjentek z innymi rodzajami zmian na sromie rozwinąć się mogą raki inwazyjne.

Odsetek złośliwej progresji w przypadkach VIN III oceniano na 1 do 10% ^4,9-20. W ostatnim badaniu Jones i Rowan²¹ przedstawili 8 przypadków progresji nie leczonych zmian VIN III do raka sromu. Progresja złośliwa VIN I i VIN II opisywana jest sporadycznie. Barbero i wsp.²² opisali jedną pacjentkę, u której w przypadku VIN I w ciągu 24 miesięcy rozwinął się rak. Chociaż liszaj twardzinowy i hiperplazja płaskonabłonkowa nie są uważane za stany przedrakowe, ostatnie badanie naszego zespołu wykazało, że są one również związane z rakiem sromu. Dodatkowo Hart i wsp.²³ opisali w grupie 92 pacjentek w ciągu 12 lat jeden przypadek liszaja twardzinowego z progresją w kierunku raka. McAdams i Kistner²⁴ stwierdzili złośliwą progresję w przypadku leukoplakii, mieszanego liszaja twardzinowego, hiperplazji płaskonabłonkowej i VIN. Rozpoznali 3 przypadki raka u 30 pacjentek w okresie od 7 do 13 lat.

Nie możemy wysnuć wniosku, że poprzedzające zmiany nabłonkowe są podłożem rozwoju raka inwazyjnego, ale wydaje się, że taki związek istnieje. W naszej opinii wszystkie zmiany nabłonkowe w obrębie sromu powinny być traktowane jako czynniki ryzyka rozwoju raka sromu. Zrozumienie, czy zmiany łagodne oraz śródnabłonkowa neoplazja sromu są prekursorami raka inwazyjnego, stanowi ważną implikację w strategii wczesnego rozpoznania i leczenia. Jest to zgodne z opinią Dalinga i wsp.²⁵ oraz Brintona i wsp.²⁶ którzy uważali obecność VIN, liszaja twardzinowego, hiperplazji nabłonkowej i kłykcin kończystych za czynniki ryzyka rozwoju raka sromu. Palenie papierosów jest również uznawane za czynnik ryzyka tego raka^26-28.

Czynniki ryzyka progresji VIN obejmują lokalizację okołoodbytniczą ²⁹, starszy wiek ¹⁰, stan immunosupresji¹⁴. W przypadkach liszaja twardzinowego jako czynniki ryzyka progresji wymienia się współistnienie hiperplazji płaskonabłonkowej i długotrwałe drażnienie. Poza obecnością zmian nabłonkowych u naszych 4 pacjentek występowało więcej czynników ryzyka rozwoju raka sromu. Pacjentka A była nałogową palaczką, a pacjentki B i D były w stanie immunosupresji. W wyniku ścisłej obserwacji zmian nabłonkowych raki sromu zostały wcześnie wykryte. 3 pacjentki zostały sklasyfikowane jako I stopień wg FIGO, a jedna jako stopień II. Głębokość inwazji wynosiła od 1 do 2 mm. U żadnej z pacjentek nie stwierdzono przerzutów w obrębie pachwinowych węzłów chłonnych.

W wyselekcjonowanej grupie pacjentek ograniczona zmiana złośliwa może być bezpiecznie leczona w sposób bardziej zachowawczy^3,30-32. Szerokie miejscowe wycięcie lub szerokie radykalne wycięcie raka sromu o głębokości naciekania mniejszej niż 1mm jest leczeniem adekwatnym. U tych pacjentek wskazany jest dokładny nadzór ze stosowaniem vulvoskopii i biopsji. Vulvoskopia jest bezpieczną, nieinwazyjną i niedrogą techniką w określaniu ciężkości choroby sromu. Pod kontrolą obrazu vulvoskopowego można w sposób łatwy pobrać wycinki. Zabieg można wykonać ambulatoryjnie w znieczuleniu miejscowym. Mimo iż obrazy vulvoskopowe nie mogą przewidzieć stanu histologicznego, vulvoskopia jest pomocna w wyborze najlepszych miejsc do pobrania wycinków, zmiany mogą być lepiej określone i uzyskuje się lepszą ocenę rozrostu wieloogniskowego.

Okres obserwacji po leczeniu chirurgicznym raka wynosił od 48 do 64 miesięcy. Do dnia dzisiejszego u pacjentek nie stwierdzono objawów choroby. U wszystkich rozpoznano chorobę nowotworową we wczesnym stadium zaawansowania o dobrym rokowaniu.

Zalecana jest ścisła obserwacja, obejmującą również vulvoskopię, u pacjentek ze zmianami nabłonkowymi sromu nie tylko VIN III, ale również VIN I i II, liszaja twardzinowego i hiperplazją płaskonabłonkową. Przy takim podejściu pacjentki, u których rozwinie się rak sromu, będą miały lepsze rokowanie i wyższą jakość życia z powodu możliwości zaproponowania bardziej zachowawczych procedur leczniczych.

powrót do spisu treści

powrót do listy numerów archiwalnych

powrót do strony głównej

Piśmiennictwo

1. Annual report on the results of treatmcnt in gynaecologic cancer. Int J Gynaecol Obstet, 1990.

2. Wilkinson EJ, Rico MJ, Pierson KK. Microinvasive carcinoma of the vulva. Int J Gynecol Pathol 1982;1:29–39.

3. Hacker NF. Vular Cancer. In: Berek JS, Hacker NF, eds. Practical gynecologic oncology. Baltimore: Williams and Wilkins, 1994:391–424.

4. Buscema J, Stern J, Woodruff JD. The significance of the histologic alterations adjacent to invasive carcinoma. Am J Obstet Gynecol 1980;137:902–9.

5. Zaino RJ, Husseinzadeh N, Nahhas W, Mortel R. Epithelial alterations in proximity to invasive squamous carcinoma of the vulva. Int J Gynecol Pathol 1982;1:173–84.

6. Leibowitch M, Neill S, Pelisse M, Moyal-Barracco M. The epithelial changes associated with squamous cell carcinoma of the vulva: A review of the clinical, histological and viral findings in 78 women. Br J Obstet Gynaecol 1990;97:1135–9.

7. Disaia PJ, Creasman WT. Clinical gynaecologic oncology. St. Louis: Mosby, 1989:36.

8. Wilkinson EJ, Kneale B, Lynch PJ. Report of the ISSVD terminology committee. J Reprod Med 1986;31:973–4.

9. Collins CG, Roman-Lopez JJ, Lee FYL. Intraepithelial carcinoma of the vulva. Am J Obstet Gynecol 1970;108:1187–91.

10. Crum CP, Liskow A, Petras P, Keng WC, Frick II HC. Vulvar intraepithelial neoplasia (severe atypia and carcinoma in situ). A clinicopathologic analysis of 41 cases. Cancer 1984;54:1429–34.

11. Powell LC, Dihn TV, Rajaraman S et al. Carcinoma in situ of the vulva. A clinicopathologic study of 50 cases. J Reprod Med 1986;31:808–13.

12. Ragnarsson B, Raabe N, Willems J, Pettersson F. Carcinoma in situ of the vulva. Long term prognosis. Acta Oncol 1987;26 fasc 4:277–80.

13. Woodruff JD, Julian C, Puray T, Mermut S, Katayama P. The contemporary challenge of carcinoma in situ of the vulva. Am J Obstet Gynecol 1973;115:677–86.

14. Friedrich EG, Wilkinson EJ, Fu YS. Carcinoma in situ of the vulva: A continuing challenge. Am J Obstet Gynecol 1980;136:830–43.

15. Andreasson B, Bock JE. Intraepithelial neoplasia in thc vulvar region. Gynecol Oncol 1985;21:300–5.

16. Jones RW, McLean MR. Carcinoma in situ of the vulva: A review of 31 treated and five untreated cases. Obstet Gynecol 1986;68:499–503.

17. Bornstein J, Kaufman RH, Adam E, Adler-Storthz K. Multicentric intraepithelial neoplasia involving the vulva. Cancer 1988;62:1601–4.

18. Planner RS, Hobbs JB. Intraepithelial and invasive neoplasia of the vulva in association with human papillomavirus infection. J Reprod Med 1988;33:503–9.

19. Shafi MI, Luesley DM, Byrne P, et al. Vulvar intraepithelial neoplasia-management and outcome. Br J Obstet Gynaecol 1989;96:1339–44.

20. Herod JJO, Shafi MI, Rollason TP, Jordan JA, Luesley DM. Vulvar intraepithelial neoplasia: Long tel’m follow up of treated and untreated women. Br J Obstet Gynaecol 1996;103:446–52.

21. Jones RW, Rowan DM. Vulvar intraepithelial neoplasia III: A clinical study of the outcome in 113 cases with relation to the later development of invasive vulvar carcinoma. Obstet Gynecol 1994;84:741–5.

22. Barbero M, Micheletti L, Preti M, et al. Vulvar intraepithelial neoplasia. A clinicopathologic study of 60 cases. J Reprod Med 1990;35:1023–8.

23. Hart WR, Norris HJ, Helwig EB. Relation of lichen sclerosus et atroficus of the vulva to development of carcinoma. Obstet Gynecol 1974;45:369–77.

24. McAdams AJ, Kistner RW. The relationship of chronic vulvar disease, leucoplakia, and carcinoma in situ to carcinoma of the vulva. Cancer 1958;11:740–57.

25. Daling JR, Chu J, Weiss NS, Emel L, Tamini HK. The association of condylomata acuminata and squamous carcinoma of the vulva. Br J Cancer 1984;50:533–5.

26. Brinton LA, Nasca PC, Mallin K, Baptise MS, Wilbanks GD, Richart RM. Case-control study of cancer of the vulva.Obstet Gynecol 1990;75:859–66.

27. Mabuchi K, Bross DS. Kessler II. Epidemiology of cancer of the vulva. A case-control study. Cancer 1985;55:1843–8.

28. Newcomb PA, Weiss NS, Daling JR. Incidence of vulvar carcinoma in relation to menstrual, reproductive, and medical factors. J Natl Cancer Inst, 1984;73:391–6.

29. Buscema J, Woodruff JD. Progressive histobiologic alterations in the development of vulvar cancer. Am J Obstet Gynecol 1980;138:146–50.

30. Hacker NF. Current treatment of small vulvar cancers. Oncology 1990;4:21–5; discussion 26.

31. Kelley JLIII, Burke TW, Tornos C, et al. Minimally invasive vulvar carcinoma: an indication for conservative surgical therapy. Gynecol Oncol 1992;44:240–4.

32. Herod JJO, Shafi MI, Rollason TP, Jordan JA, Luesley DM. Vulvar intraepithelial neoplasia with superficially invasive carcinoma of the vulva. Br J Obstet Gynaecol 1996;103:453–6.

powrót do spisu treści

powrót do listy numerów archiwalnych

powrót do strony głównej