Premarin - wyjątkowy lek

The uniqueness of Premarin

Dr Martyn Walling, general practitioner, Park Side Surgery, Boston, Lincolnshire, England. Tłumaczył Mariusz Górnicz

Już od ponad 50 lat hormonalna terapia zastępcza (HTZ) pomaga kobietom w trudnym okresie menopauzy. Obecnie HTZ stosuje ponad 10 milionów kobiet na całym świecie. Hormonalna terapia zastępcza nie tylko doraźnie poprawia jakość życia, powodując ustąpienie dokuczliwych objawów, lecz ma również korzystne działania długoterminowe.

For more than fifty years, Hormone Replacement Therapy (HRT) has been helping women through the menopause. Almost ten million women world-wide are now taking HRT. Not only can HRT improve quality of life in the short-term by providing symptomatic relief, but there are also important benefits in the longer term.

Organizm kobiety potrzebuje estrogenów. Receptory estrogenowe znajdują się w skórze, tkance łącznej, kościach, układzie krążenia, gruczołach piersiowych, narządach moczowo-płciowych, mózgu i układzie pokarmowym. Wielu lekarzy jest zdania, że objawy występujące u kobiet w okresie menopauzy są spowodowane niedoborem estrogenów prowadzącym z czasem do znacznego stopnia zmian zwyrodnieniowych. Tak więc im starsza jest kobieta, tym bardziej potrzebna jest profilaktyka.

Women’s bodies thrive on oestrogen. Skin, connective tissue, bones, the circulatory system, the breast, the urogenital organs, the brain, and the gut all have oestrogen receptors. Many doctors feel that menopausal symptoms are caused by an oestrogen deficiency syndrome that will result in significant degenerative disease and so the longer women live the greater the need for preventative treatment.

Estrogeny odkryto w roku 1923 i od tego czasu HTZ stosuje się w celu przeciwdziałania objawom menopauzy i związanym z tym okresem zagrożeniom dla zdrowia.

Oestrogen was first discovered in 1923, since then HRT has been used to relieve the symptoms of the menopause and the associated risks.

Objawy występujące w okresie menopauzy można podzielić na ostre i przewlekłe. Objawy ostre mogą pojawić się na początku okresu klimakterium, 3 do 5 lat przed ostatnią miesiączką, natomiast objawy przewlekłe pojawiają się wiele lat później i długo nie dają o sobie znać, by potem wybuchnąć z pełną siłą. Objawy ostre są związane z nagłymi zmianami poziomu estrogenów. Należą do nich tzw. uderzenia gorąca, poty, bóle głowy, zaburzenia pamięci, ospałość, depresja, rozdrażnienie, utrata libido, zaburzenia koncentracji, nerwowość, bezsenność, zawroty głowy i kołatanie serca.

The menopausal symptoms can be divided into acute and chronic. Acute symptoms can start early in the climacteric, three to five years before the last menstrual period, while chronic ones appear years after and are often asymptomatic until well established. The acute symptoms are associated with fluctuating oestrogen levels. Hot flushes, sweating, headaches, loss of memory, lethargy, depression, irritability, loss of libido, loss of concentration, nervousness, insomnia, dizziness and palpitations are all symptoms.

Przewlekłe skutki niedoboru estrogenów, takie jak osteoporoza i choroby serca, pojawiają się w kilka lat po menopauzie. Najczęstszą przyczyną osteoporozy, czyli “rozrzedzenia” tkanki kostnej, jest niedobór estrogenów. 70-letnia kobieta zachowuje przeciętnie jedynie 50% swojej dawnej tkanki kostnej. Podawanie estrogenów pozwala utrzymać strukturę kośćca i zmniejsza reabsorpcję tkanki kostnej poprzez hamowanie aktywności osteoklastów (komórek kościogubnych). W okresie stosowania leczenia preparatami estrogenowymi masa tkanki kostnej nie zmniejsza się.

The chronic problems of osteoporosis and cardiovascular disease develop some years after the menopause. Oestrogen deficiency is the most common cause of bone thinning or osteoporosis. By seventy a woman will on average have lost 50% of her bone mass. Oestrogen replacement acts on bone to maintain the skeletal structure, it reduces the rate of bone reabsorption by inhibition of osteoclastic activity. As long as oestrogen therapy is taken bone mass is maintained.

Często zapomina się, że choroby układu krążenia są zdecydowanie najważniejszą przyczyną zgonów u kobiet i że po menopauzie ryzyko śmierci z tego powodu wzrasta wielokrotnie. 45-letni mężczyźni 5-6 razy częściej umierają z powodu chorób układu krążenia niż kobiety w tym samym wieku, lecz u 60-latków współczynniki dla obu płci są prawie takie same. Obecnie zgromadzono wiele danych epidemiologicznych wskazujących, że niedobór estrogenów prowadzi do rozwoju choroby wieńcowej i że podawanie estrogenów ogranicza ten proces, zapobiegając miażdżycy tętnic i zwiększając przepływ krwi w tętnicach. Stwierdzono, że HTZ zmniejsza ryzyko zgonu z powodu chorób układu krążenia o 50%.

It is often forgotten that cardiovascular disease is by far the biggest cause of death in women and that after the menopause the risk increases sharply. At forty five a man is five to six times more likely to die from heart disease than a woman, but by sixty the rates are almost the same. There is now a lot of epidemiological evidence suggesting that oestrogen deficiency leads to the development of ischaemic heart disease and that oestrogen replacement inhibits this process by preventing arteriosclerosis and boosting arterial blood flow. It has been stated that HRT leads to a fifty per cent reduction in risk of death from cardiovascular disease.

W najnowszych badaniach wykazano także, że podawanie estrogenów prawdopodobnie zmniejsza zagrożenie rozwojem raka jelita grubego i występowanie zaćmy. Bardzo interesujące są również wyniki badań dotyczących objawów choroby Alzheimera.

Recent studies have also shown a possible reduction in the development of bowel cancer and cataracts in oestrogen replacement users and also exciting studies on the reduction in the symptoms of Alzheimer’s disease.

Przed menopauzą jajniki produkują 17ß-estradiol, estron i estriol. W preparatach stosowanych w HTZ powszechnie wykorzystuje się estradiol, estron, estriol i skoniugowane estrogeny. Lekarze mają obecnie do swojej dyspozycji coraz więcej preparatów, które można stosować w HTZ u kobiet, oraz wiele sposobów ich podawania – doustnie, w postaci podskórnych implantów, plastrów i żeli, kremów dopochwowych i krążków. Zawsze należy omówić z pacjentką wymienione wyżej różne metody stosowania leku. Największą popularnością nadal cieszą się leki doustne, ale który preparat wybrać?

Before the menopause the ovary secretes 17B-oestradiol, oestrone and oestriol. The replacement oestrogens commonly used are oestradiol, oestrone, oestriol and conjugated oestrogens. As doctors and specialists we now have an increasing number of HRT preparations available to us with which to treat women, and there are many ways to administer these hormones – oral, subcutaneous implants, transdermal patches and gels, vaginal creams and pessaries. It is important that these different routes are discussed with the individual woman. Oral therapy is still the most widely prescribed, but which one to choose?

Skoniugowane estrogeny (Premarin) dopuszczono po raz pierwszy do stosowania w latach 40., jako środek łagodzący naczynioruchowe objawy menopauzy. Dzisiaj Premarin jest zdecydowanie najczęściej stosowanym preparatem estrogenowym na całym świecie, dzięki czemu istnieje ogromna liczba danych epidemiologicznych dotyczących długotrwałego podawania tego preparatu dużym grupom pacjentek. Warto podkreślić, że większość badań opisujących korzyści z hormonalnej terapii zastępczej dotyczyła estrogenów skoniugowanych.

Conjugated oestrogens (Premarin) were first approved in the 1940’s for the relief of vasomotor symptoms. Today Premarin is by far the most widely used oestrogen preparation in the world with the greatest volume of long-term large-scale epidemiological data available on its use. It is important to note that the majority of studies looking at the benefits of HRT have been done using conjugated oestrogens.

W ponad 30.000 prac naukowych na temat Premarinu, omawiających stosowanie tego leku u dziesiątek tysięcy kobiet, zgodnie wykazano, że Premarin przeciwdziała ostrym i przewlekłym objawom i schorzeniom związanym z niedoborem estrogenów.

Over 30.000 citations in the literature with Premarin including tens of thousands of women have repeatedly shown the ability of this preparation to relieve the acute and long term symptoms associated with oestrogen deficiency

W jednym z nowszych badań przeprowadzonych w USA wykazano, że kobiety przyjmujące obecnie lub w przeszłości preparaty estrogenowe mają o 20% niższy wskaźnik umieralności ze wszystkich przyczyn (z uwzględnieniem wieku) niż kobiety nigdy nie leczone w ten sposób. U pacjentek stosujących estrogeny obecnie i od co najmniej 15 lat całkowity wskaźnik umieralności jest o 40% niższy w porównaniu z osobami, które nigdy nie poddały się estrogenoterapii. W kilku badaniach wykazano ponadto, że estrogeny generalnie przeciwdziałają utracie tkanki kostnej i złamaniom kości w przebiegu osteoporozy (u ponad 40% kobiet przed 70. rokiem życia występują złamania kości oraz złamanie kości biodrowej związane ze wzrostem umieralności o 5-20% w pierwszym roku). Najlepsze wyniki uzyskano stosując Premarin w dawkach 0,45 mg do 0,625 mg dziennie. Zwiększenie dawki do 1,25 mg nie spowodowało dalszej poprawy stanu tkanki kostnej, lecz gdy dawkę preparatu obniżono zaledwie o 25% (z 0,625 mg dziennie do 0,45 mg), skuteczność leczenia zmniejszyła się o 50%.

A recent study in the USA using conjugated oestrogens found that women with a history of oestrogen use have a twenty per cent lower age-adjusted, all cause mortality than lifetime non-users. Current users of oestrogen with more than fifteen years of use have a forty per cent reduction in their overall compared with non-users. Several studies have also shown that oestrogens in general can reduce bone loss and the incidence of osteoporosis related fractures (more than forty percent of women will experience a fracture by the time they reach seventy and hip fractures associated with a 5-20 percent excess morality in the first year). The maximal response was observed with a dose of 0,45 to 0,625 mg daily. Increasing the dose to 1,25 daily did not increase the effort on the bone, but when the Premarin dose was reduced by as little as 25 per cent (0,625 mg to 0,45 mg daily), the efficacy was reduced by 50 per cent.

Skoniugowane estrogeny wyróżniają się spośród innych doustnych preparatów estrogenowych tym, że podawane w dawkach 0,625 mg lub wyższych chronią przed utratą tkanki kostnej mierzoną w nadgarstku, kręgosłupie i biodrze.

Conjugated oestrogens are unique among the oral oestrogen products in that they have demonstrated protection against bone loss in the wrist, spine and hip at dose of 0,625 mg or higher.

Kiedyś uważano, że wszystkie estrogeny mają takie samo działanie i że w związku z tym podawanie jednego estrogenu wystarczy, by zwalczyć wszystkie objawy ich niedoboru. Obecnie stwierdzono, że działanie poszczególnych estrogenów jest bardziej złożone. Różne estrogeny inaczej oddziałują na te same narządy.

It was originally believed that all oestrogens had the same action and that one oestrogen could therefore remedy all of the effects of oestrogen deficiency. It is now recognised that the actions of individual oestrogens are more complex. Different oestrogens act differently on the same target organs.

Podczas niedawnego sympozjum naukowego w San Francisco dr Donald McDonnell (docent na Wydziale Farmakologii i Biologii Nowotworów w Duke University w stanie Karolina Płn., USA) mówił o zmianach naszej wiedzy na temat działania estrogenów, ze szczególnym uwzględnieniem preparatu Premarin, jakie zaszły w ostatnich latach, i wynikającej z tego konieczności zrewidowania dotychczasowych tradycyjnych poglądów i “podręcznikowych” definicji. Klasyczne poglądy, zgodnie z którymi: aktywność biologiczna estrogenu jest proporcjonalna do siły, z jaką hormon wiąże się z receptorem; wszystkie estrogeny są potencjalnie takie same a receptor estrogenowy funkcjonuje w izolacji – są już bardzo przestarzałe.

At a recent symposium held in San Francisco Dr Donald McDonnell (Associate Professor in the Department of Pharmacology and Cancer Biology at Duke University, North Carolina, USA) discussed how knowledge of oestrogen action, with particular reference to Premarin had so changed in recent years such that we need to re-evaluate our traditional “textbook” definitions. The classical concepts that the biological activity of an oestrogen is proportional to its binding affinity to the receptor, that all oestrogens are potentially the same and that the oestrogen receptor works in isolation are very much outdated.

Obecnie zdajemy już sobie sprawę, że różne estrogeny działające za pośrednictwem tego samego receptora wywołują różne zmiany konformacji receptora i w konsekwencji odmiennie oddziałują na komórkę. Co więcej, estrogeny odmiennie oddziałują na różne komórki. Niektóre estrogeny są agonistami dla pewnych receptorów, natomiast inne mają działanie antagonistyczne w stosunku do tej samej komórki. Efekt kliniczny podawania estrogenów skoniugowanych jest wypadkową działania wszystkich składników preparatu, a nie tylko wybranych. Względna moc działania każdego estrogenu nie jest związana z zawartością tej substancji w próbce ani z siłą wiązania się z receptorem.

It is now realised that different oestrogens acting through the same receptor can produce different receptor conformations, which will result in different actions on the same target cell. In addition, the mechanism of oestrogen action is not the same in all cells. Some oestrogens can work as an agonist in some target receptors whilst other oestrogens will act as an antagonist in the same target cell. The clinical activity of conjugated oestrogens is based on its entire composition not on selected portions of its components. The relative potency of an individual oestrogen does not correlate with the quantity present or the strength of binding to the receptor.

W odróżnieniu od innych preparatów stosowanych w HTZ, które zawierają jeden syntetyczny związek, Premarin zawiera co najmniej 10 naturalnych skoniugowanych estrogenów:

Unlike other HRT preparations that consist of a single synthetic compound, Premarin is composed of at least ten natural conjugated oestrogens:

1. siarczan estronu

2. siarczan ekwiliny

3. siarczan 17 alfa-dihydroekwiliny

4. siarczan 17 alfa estradiolu

5. siarczan delta 8,9-dehydroestronu

6. siarczan ekwileniny

7. siarczan 17 beta-dihydroekwiliny

8. siarczan 17 beta-estradiolu

9. siarczan 17 alfa-dihydroekwileniny

10. siarczan 17beta-dihydroekwileniny

1. Oestrone sulphate

2. Equilin sulphate

3. 17 alpha-dihydroequilin sulphate

4. 17 alpha oestradiol sulphate

5. Delta 8,9-dehydroestrone sulphate

6. Equilenin sulphate

7. 17 beta-dihydroequilin sulphate

8. 17 beta-oestradiol sulphate

9. 17 alpha-dihydroequilenin sulphate

10. 17 beta-dihydroequilenin sulphate

W świetle nowych poglądów na temat działania estrogenów złożony skład Premarinu czyni ten lek bardzo interesującym preparatem. Z danych przedstawionych na sympozjum w San Francisco wynika, że w ramach terapii estrogenowej u kobiet należy stosować więcej niż jeden estrogen, a Premarin doskonale nadaje się do tego celu.

The new concepts and the fact that Premarin contains different oestrogens make this an exciting product. The evidence presented at San Francisco suggested women need more than one oestrogen for replacement therapy and that Premarin is the first tailor made preparation.

HTZ stosuje obecnie jedynie 12% z 10 milionów kobiet w Wielkiej Brytanii, u których substytucja estrogenami jest wskazana. Mity na temat menopauzy i leczenia hormonalnego nadal odstraszają potencjalne pacjentki. Lekarz powinien rozmawiać z pacjentkami na temat działań ubocznych estrogenów i rozwiać ich obawy, podkreślając korzyści z długotrwałego leczenia. W tym kontekście najważniejsze staje się odpowiednio prowadzone poradnictwo, udzielanie pacjentkom pełnych wyjaśnień i dostosowanie HTZ do ich indywidualnych potrzeb.

Only about twelve per cent of the ten million eligible women in the UK at present take HRT. Myths about the menopause and hormone treatment continue to put women off. Anxieties about side effects must be addressed and these fears allayed. The long-term benefits must be stressed. Good counselling is therefore essential to ensure that the patient has her questions fully answered and that any replacement therapy is tailored to her particular needs.