Ryc. Leczenie skojarzone we wczesnym stadium raka jajnika * Pacjentki w stopniu I raka oraz o wysokim indeksie DNA można również zaliczyć do tej grupy pacjentek.
powrót do listy numerów archiwalnych
Dialog - wypowiedź za
Czy terapia skojarzona we wczesnym stadium raka jajnika jest skuteczna?
Linnea I. Chap, MD UCLA Medical Center, Los Angeles, Stany Zjednoczone. Tłumaczył Andrzej Nienartowicz.
STRESZCZENIE
Prospektywne badania kliniczne wykazały u pacjentek z rakiem jajnika we wczesnym stadium zaawansowania klinicznego, że cechy takie, jak niski stopień zróżnicowania, wciągnięcie torebki w proces nowotworowy, istnienie litych zrostów, wodobrzusze oraz postać jasnokomórkowa związane są z gorszymi przeżyciami. Dostępne dane upoważniają do zastosowania u takich pacjentek uzupełniającej chemioterapii lub radioterapii.
Rak nabłonkowy jajnika jest przyczyną śmierci większej liczby kobiet niż wszystkie inne nowotwory ginekologiczne razem wzięte. W 1996 roku (w USA -przyp. R. K. ) stwierdzono około 26 700 nowych przypadków oraz 14 000 zgonów z tego powodu. U około 33% pacjentek z rozpoznanym rakiem jajnika stwierdzić można chorobę we wczesnym stadium, która jest albo ograniczona do jajników (stopień l), albo rozprzestrzenia się w obrębie miednicy mniejszej (stopień II). Wskaźniki 5-letniego przeżycia u pacjentek przechodzących rozległe leczenie chirurgiczne wynosi 70-95% dla stopnia l oraz 40-60% dla stopnia II1. Chociaż te wskaźniki są wyższe niż 5-30% wskaźniki przeżycia 5-letniego w przypadkach zaawansowanego raka jajnika, to jednak za pomocą samego leczenia chirurgicznego nie udaje się wyleczyć znaczącej liczby pacjentek we wczesnym stadium rozwoju raka. Dostępne dane na temat zastosowania terapii skojarzonej nie udowodniły jej korzystnego wpływu na przeżycie. Dopóki wyniki trwających właśnie randomizowanych badań nad wielolekową chemioterapią nie będą dostępne, w każdym przypadku raka jajnika u pacjentek z jedną lub więcej niekorzystną cechą prognostyczną należy rozważać wdrożenie leczenia skojarzonego.
CZYNNIKI PROGNOSTYCZNE
Podstawowe znaczenie dla rokowania i podjęcia decyzji leczenia we wczesnych stadiach raka jajnika ma odpowiednie stopniowanie chirurgiczne2 (określenie stopnia zaawansowania). Jak już zauważono wcześniej, rokowanie pogarsza się wraz ze wzrastającym stopniem klinicznego zaawansowania raka jajnika.
O ile stosowanie wielolekowej chemioterapii jest powszechnie przyjęte w zaawansowanym raku jajnika, o tyle jej rola we wczesnych stadiach choroby jest mniej jasna. Niekorzystne wyniki leczenia u pacjentek ze stopniem II choroby, przynajmniej w części przypadków, mogą być spowodowane zbyt niską oceną zaawansowania (różnica między stopniem lIc a III jest trudno uchwytna - patrz podział kliniczny wg FIGO -przyp.R. K. ). Po wnikliwych badaniach duża liczba tych pacjentek przekwalifikowywana jest do stopnia III2,3 W związku z tym rozsądne wydaje się stosowanie wielolekowej terapii skojarzonej w tej grupie pacjentów.
Dla Pacjentek ze stopniem I leczenie pooperacyjne powinno być zindywidualizowane, przy jednoczesnym użyciu również innych zmiennych rokowniczych. Jak dotąd, najbardziej przydatnym włącznikiem prognostycznym u tych pacjentek okazało się stopniowanie histologiczne4 Dla stopnia Ia i Ib choroby z wysoko lub średnio zróżnicowanym guzem wskaźnik przeżycia 5-letniego przekracza 90% i te przypadki nie wymagają leczenia pooperacyjnego5, 6. W przeciwieństwie do tego w przypadku guzów słabo zróżnicowanych wskaźniki te osiągają 35-63%7, 8. Niestety, powtarzalność takich w pewnym stopniu subiektywnych danych, jak stopniowanie, może okazać się trudne. W systemie stopniowania "krok po kroku", jaki aproponowali Baak i wsp. 7, w którym ocenia się cechy budowy i jądra komórki, stopień guza dobrze koreluje z rokowaniem9.
Niestety stopień zróżnicowania histologicznego nie stanowi tak dobrego niezależnego czynnika prognostycznego, jak stopień zaawansowania klinicznego. W pewnym badaniu oceniono prawie 2000 kobiet z rakiem nabłonkowym jajnika, te z "pomyślną" histologią guza śluzowego znajdowały się często w wyższym stadium zaawansowania i miały niższy stopień zróżnicowania niż te z surowiczym i nie zróżnicowanym rakiem10. Inni badacze stwierdzili jednak, że rak jasnokomórkowy jest rokowniczo gorszy5. Rozpoznanie stopnia Ic ma gorsze znaczenie rokownicze. U tych pacjentek często występuje wodobrzusze, pierwotne narośle na guzie lub pęknięta torebka. Niemniej jednak znaczenie tych cech jako rokowniczo złych zmiennych niezależnych8 wcale nie jest pewne11. Niektórzy badacze stwierdzili, iż obecność dużego wodobrzusza oraz guza w zbitych zrostach oznacza złą prognozę, podobną do tej jak w stopniu M11.
W ostatnich latach uwaga badaczy skupiła się na informacjach prognostycznych, jakie można uzyskać z oceny markerów biologicznych, cytometrii przepływowej i oceny ekspresji onkogenów oraz genu supresora. W ostatnich badaniach znaczenia czynników prognostycznych analiza wieloczynnikowa wykazała, że najważniejszą zmienną prognostyczną jest indeks DNA12. Nadmierna ekspresja onkogenu HER-2/ NEU jest stosunkowo rzadka we wczesnych stadiach choroby i nie wydaje się być ważnym parametrem prognostycznym u tych pacjentek (13). Prognostyczne znaczenie ekspresji p53 wymaga dalszych badań na większej liczbie pacjentek we wczesnym stadium raka jajnika.
Reasumując, powinno się rozważyć możliwość wdrożenia leczenia skojarzonego u pacjentek we wczesnym stadium raka jajnika, u których guz jest nisko zróżnicowany, ma stopień Ic oraz histologię jasnokomórkową. Powyższe zalecenia są zgodne z zaleceniami zebranymi w podsumowaniu konferencji nt. Raka Jajnika Narodowego Instytutu Zdrowia z 1994 roku14 (patrz WPG nr 2/1996 -przyp. R. K. )
WYNIKI TERAPII SKOJARZONEJ
Obecnie istnieje możliwość zidentyfikowania grupy pacjentek we wczesnym stadium raka jajnika, z wysokim ryzykiem wznowy, i tym samym podjęcia badań wyników stosowania terapii skojarzonej w tej grupie. Dotychczasowe próby nie potwierdziły jednak jednoznacznie korzyści płynących z takiej terapii. Liczne trudności, które występują przy takich badaniach to: brak grupy kontrolnej badania, włączenie pacjentek z guzami z pogranicza, brak rozległego stopniowania oraz mała liczba pacjentek.
W badaniach randomizowanych, powstałych we współpracy z Ginekologiczną Grupą Onkologiczną (GOG - Gynecology Oncology Group)) oraz z Grupą Badań nad Rakiem Jajnika (Ovarian Cancer Study Group), 141 pacjentek ze słabo zróżnicowanym rakiem stopnia l oraz wszystkie pacjentki ze stopniem II poddano leczeniu melfalanem lub otrzymały dootrzewnowo pojedynczą dawkę radioaktywnego izotopu 32P (15 mCi)5. Nie stwierdzono różnic w 5-letnim przeżyciu wolnym od choroby wynoszącym około 80% ani w całkowitym przeżyciu między obydwiema grupami. Chociaż wynik okazał się lepszy od wyniku "archiwalnych" pacjentek leczonych wyłącznie operacyjnie, w badaniu nie było grupy kontrolnej, a ponowna analiza wykazała u 17% pacjentek obecność guzów z pogranicza (co zredukowało wskaźniki przeżycia do 76%). Z powodu wpływu melfalanu na szpik przedkłada się leczenie za pomocą 32P. Jak dotąd, nie ma dostępnych danych porównujących dootrzewnowe podanie 32P z grupą pacjentek nie leczonych. W pracy z Uniwersytetu Duke'a, po wnikliwym badaniu śródoperacyjnym15zakwalifikowano 23 pacjentki do l stopna zaawansowania oraz 5 do II stopnia raka. Obie grupy były leczone dootrzewnowym podaniem 32P. Pięcioletnie przeżycie wolne od choroby wynosiło tylko 65%, tym samym uznano 32P za nieskuteczny. Cysplatyna, uważana za jeden z bardziej aktywnych czynników w zaawansowanym raku jajnika, jak dotychczas była badana mniej rygorystycznie u pacjentek we wczesnych stadiach choroby. W jednym z niewielu badań z grupą kontrolną u 90 pacjentek w stopniu la i Ib średnio lub słabo zróżnicowanego raka przeprowadzono randomizowane badanie grupy badanej otrzymującej cysplatynę (50 mg/m2 przez sześć cykli 28 dni każdy) i grupy kontrolnej, u której prowadzono tylko obserwację. W obu grupach stwierdzono 85% 5-letnie przeżycie wolne od choroby. Inne badania porównawcze cysplatyny i 32P nie określiły ostatecznie przewagi żadnej z tych metod16, 17.
Ryc.
Leczenie skojarzone we wczesnym stadium raka jajnika * Pacjentki w
stopniu I raka oraz o wysokim indeksie DNA można również
zaliczyć do tej grupy pacjentek.
Tak samo jak z leczeniem jednym lekiem alkilującym lub radioizotopami podawanymi dootrzewnowe, nie udało się wykazać korzystnego przeżycia całkowitego po zastosowaniu naświetlania z pól zewnętrznych. Większość tych badań porównało naświetlanie miednicy uzupełnione podawaniem leków alkilujących do naświetlania całej jamy brzusznej18, 19, 20.
Oceniając poprzednie dane dotyczące leczenia skojarzonego we wczesnych stadiach raka jajnika stwierdzono, iż dotychczasowe badania oczywiście nie udowodniły jakiejś poprawy w przeżyciu całkowitym tych pacjentek. Niemniej jednak, jak już uprzednio zauważono, te badania są bardzo złożone. Możliwe, że większym problemem jest brak jakiegoś optymalnego protokołu leczniczego. Cysplatynę długo uważano za najbardziej skuteczny lek w leczeniu zaawansowanego raka jajnika oraz za lek o jednoznacznym efekcie dawka -wynik leczenia21. Na podstawie nielicznych jeszcze badań z użyciem cysplatyny16, 17 w dawce 50 mg/m2 co 3 tygodnie może okazać się że jest to dawka suboptymalna. Wydaje się, że u pacjentek z zaawansowaną chorobą bardziej skuteczne jest podanie kombinacji preparatów zawierających platynę niż podanie samej - cysplatyny22. W oparciu o publikowane dane23 powszechnie jest już stosowany paklitaksel w połączeniu z platyną, jako standard leczniczy w zaawansowanej chorobie nowotworowej. Optymalnym zatem schematem leczniczym we wczesnych stadiach raka jajnika może okazać się terapia wyżej dawkowaną platyną lub leczenie połączeniem platyny z paklitakselem.
Ostatnie badanie Ginekologicznej Grupy Onkologicznej porównuje pojedynczą dawkę 32P do trzech cykli dużych dawek cyklofosfamidu i cysplatyny (kolejno, 1000 mg/m2 i 100 mg/m2) u pacjentek z grupy wysokiego ryzyka. Inne badanie stosuje krótki kurs kombinacji karboplatyny i taksolu. Trwające badania międzynarodowe porównują pooperacyjne zastosowanie cysplatyny, zastosowanie cysplatyny u pacjentek ze wznową i podawanie samej karboplatyny.
WNIOSKI
Rokowanie dla pacjentek z wysoko zróżnicowanym rakiem jajnika stopnia la lub Ib jest dobre, mogą one być wystarczająco leczone samą operacją. U pacjentek z grupy wysokiego ryzyka w stopniu Ic raka, w słabo zróżnicowanych guzach, z histologią jasnokomórkową, oraz w stopniu II trzeba rozważyć zastosowanie terapii skojarzonej (ryc. 1). Jeśli jest to tylko możliwe, lekarz powinien zastosować któryś ze stosowanych schematów politerapii. Poza tym rozsądnymi opcjami będzie krótki kurs (cztery do sześciu cykli) platyny i cyklofosfamidu lub platyny i paklitakselu. Dla pacjentek, które być może nie zniosą złożonej chemioterapii, można rozważyć chemioterapię jednoczynnikową melfalanem lub podanie 32PP dootrzewnowe.
powrót do listy numerów archiwalnych
Piśmiennictwo
1. Markman M. Ovarian cancer update: Management challenges and advances. Clevel Clin J Med 1994; 61: 51-8.
2. Young RC, Decker DG, Wharton IT. et al. Staging laparolomy in early ovarian cancer. JAMA 1983: 250: 3072-6.
3. Chen SS, Lec L. Incidence of para-aortic and pelvic lymphnode metastases in epithelial carcinoma of the ovary. Gynecol Oncol 1983: 16: 95-100.
4. Dembo AJ, Davy M, Stenwig AE. Berle EJ. Bush RS. Kjorstad K. Prognostic factors in patients with stage I epithelial ovarian cancer. Obstet Gynecol 1990; 75: 263-73.
5. Young RC, Walton LA, Ellenberg SS. et al. Adjuvant therapy in stage I and stage II epithelial ovarian cancer. N Engl J Med 1990: 322: 102 1-7.
6. Guthrie D, Diary MLJ, Philips PR. A study of 656 palients wiith "early" ovarian cancer. Gynecol Oncol 1983; 17: 363-9.
7. Trimbos B, Schueler JA, van der Burg M. et al. Watch and wait after careful surgical treatment and staging well-differentiated early ovarian cancer. Cancer 1991; 67: 597-602.
8. Swenerton KD, Hislop TG, Spinelli J, LeRiche JC. Yang N. Boyes DA. Ovarian carci-noma: a multivariate analysis of prognostic factors. Obstet Gynecol 1985: 65: 264-9.
9. Rubin SC, Wong GYC, Curtin JP, Bakarat RR. Hakes TB. Hoskins WJ. Platinuin-based chemotherapy of high-risk stage I epithelial ovarian cancer following comprehensive surgical staging. Obstet Gynecol 1993; 82: 143-7.
10. Baak JP, Chan KK, Stolk JG, Kenemans P. Prognostic factors in borderline and invasive ovarian tumors of the common epithelial type. Pathol Res Pract 1987: 182: 755-74.
11. Malkasian GD, Melten J, O'Brian PC, Greene MH. Prognostic significance of histologic classification and grading of epithelial malignancies of the ovary. Am J Obstet Gynecol 1984; 149: 274-84.
12. Dembo AJ, Davy D, Stenwig AE. et al Prognostic factors in patients with stage I epithelial ovarian cancer. Obstet Gynecol 1990: 75: 263-73.
13. Schuelcr Ja, Trimbos JB. Burg VD. Cornelisse CJ. Herman SJ. Fleuren GJ. DNA index reflects the biological behavior of ovarian carcinoma Stage I-IIa. Gynecol Oncol 1996; 62: 59-66.
14. Rubin SC, Finstad CI, Federick MG. Lloyd KO. Huskin WJ Prevalence and significance of HER-2/neu expression in early epithelial ovarian cancer. Cancer 1994: 73. 1456-9
15. National Institutes of Health Consensus Development Conference Statement. Ovarian cancer: Screening, treatment and follow-up. Gynecol Oncol 1994: 55(3 pt 2): S4-14.
16. Soper JF, Berchuck A, Dodge R. Clarke-Pcarson DL Adjuvant therapy with intraperito-neal chromie phosphate (32 P in women with early ovarian carcinoma after comprehensive surgical staging. Obstet Gynecol 1992: 79: 993-7.
17. Bolis G, Torri V, Babilonti L et al Multicenter controlled trial in patients with stage I epithelial ovarian cancer. Proc Int Gynecol Cancer Soc 1991: 3: 16.
18. Vergote FB, Vergote-De Vos LN. Abeler VM. et al. Raadomized trial comparing cisplatin with radioactive phosphorous or whole-abdomen irradiation as adjuvant treatment of ovarian cancer. Cancer 1992: 69: 741-9
19. Dembo AJ, Bush RS. Beale FA. et al. Ovarian carcinoma: improved survival following abdominopelic irradiation in patients with a completed pelvic operation. Am J Obstet Gynecol 1979; 1 34: 793-800
20. Klaassen D, Shelly W. Starreveld A. et al. Early stage ovarian cancer: A randomized clinical trial comparing whole abdominal radiotherapy, melphalan and intraperitoneal chronić phosphale. A National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group report. J Clin Oncol 1988: 6: 1254-63
21. Levin L, Hryniuk WM. Dose-intensivity analysis of chemotherapy regimens in ovarian carcinoma. J Clin Oncol 1987. 5: 756-67
22. Williams CJ. Systematic overview of randomized trials in advanced ovarian carcinoma: Results and implications for future trials. Proc Int Gynecol Cancer Soc 1991: 3: 49.
23. McGuire WP, Hoskins WJ. Brady MF. et al. Cyclophosphamide and cisplatin compared with paclitaxel and cisplatin in patienis with stage III and stagc IV ovarian cancer N Engl J Med 1996; 3 34: l-6
powrót do listy numerów archiwalnych