powrót do spisu treści

powrót do listy numerów archiwalnych

powrót do strony głównej

Dialog - wypowiedź przeciw

Czy terapia skojarzona we wczesnym stadium raka jajnika jest skuteczna?

lgnace B. Vergote, MD, PhD Department of Gynecologic Oncology, University Hospital Leuven, Belgia. Tłumaczył Andrzej Nienartowicz.

STRESZCZENIE

Podstawowym sposobem leczenia pacjentek z rakiem jajnika, oczywiście tych, które można zoperować, jest leczenie chirurgiczne. Pooperacyjne leczenie skojarzone alkilującymi czynnikami chemioterapeutycznymi czy promieniowaniem jonizującym, zarówno dootrzewnowym podawaniem izotopu (promieniotwórcze złoto ¹⁹⁸Au czy koloid fosforu ³²P) czy też naświetlaniem całej jamy brzusznej, było już poddawane ocenie w rozmaitych randomizowanych badaniach prospektywnych, ale pozostaje nadal zagadnieniem kontrowersyjnym. W norweskich i włoskich randomizowanych badaniach prospektywnych leczenia skojarzonego oceniono cysplatynę, najbardziej aktywny czynnik chemioterapeutyczny w zaawansowanym raku jajnika. Nie obserwowano różnic w ogólnej przeżywalności między skojarzonym leczeniem ³²P a leczeniem skojarzonym cysplatyną w żadnym z tych badań. Dotąd nie opublikowano badania randomizowanego z grupą kontrolną bez leczenia uzupełniającego. A zatem dotąd nie udowodniono wartości leczenia skojarzonego. Niektóre z ostatnich badań wykazały zwiększenie się występowania wtórnych raków po chemioterapii. Próbując odpowiedzieć na pytanie o wartość leczenia skojarzonego we wczesnych stadiach raka jajnika, rozpoczęto w Europie trzy rozległe badania randomizowane, połączone z grupą kontrolną nie leczoną uzupełniająco (studium skandynawsko-belgijskie, EORT-ACTION oraz badania ICON). Jak długo wyniki tych trzech dużych badań randomizowanych nie będą znane, tak długo będzie kwestionowana wartość leczenia skojarzonego w raku jajnika.

W wielu krajach zachodnich rak jajnika jest główną przyczyną zgonów z powodu nowotworów ginekologicznych^1-2 i cieszy się złą sławą z uwagi na brak wczesnych objawów oraz skutecznych metod przesiewowych. Nabłonkowy rak jajnika stanowi 90% wszystkich złośliwych guzów jajnika, a zaledwie około 25% z nich jest ograniczonych do samych jajników (stopień l według klasyfikacji Międzynarodowej Federacji Ginekologii i Położnictwa [FIGO], 1986)^1-5. Wskaźniki przeżycia 5-letniego są niskie i sięgają 35%, tak że w każdej podgrupie stopnia l wg FIGO od 15 do 30% pacjentek umiera w ciągu 5 lat^{1, 2- 4- 6-8}.

Podstawowym sposobem leczenia pacjentek z rakiem jajnika, który można zoperować, jest -rzecz oczywista - leczenie operacyjne. Jedną z ważnych przyczyn niskich wskaźników wyleczenia jest częste występowanie utajonych przerzutów w innych okolicach jamy brzusznej, takich jak przepona, miedniczne i przyaortalne węzły chłonne, sieć oraz inne powierzchnieotrzewnej miednicznej i brzusznej^9-12. Pooperacyjne leczenie skojarzone alkilującymi czynnikami chemioterapeutycznymi czy promieniowaniem, zarówno dootrzewnowym wlewem izotopu (promieniotwórcze złoto ¹⁹⁸Au czy koloidem fosforu ³²P), czy też naświetlaniem całej jamy brzusznej, było już oceniane w. różnych randomizowanych badaniach prospektywnych, ale jest nadal kontrowersyjne^13-19. Cysplatynę, jako najbardziej aktywny czynnik chemioterapeutyczny w zaawansowanym raku jajnika, wprowadzono do lecznictwa w późnych latach siedemdziesiątych. Odtąd zastosowanie połączeń cysplatyny stało się standardową praktyką leczniczą zaawansowanej choroby^20-21.

Terapia skojarzona czynnikami alkilującymi, naświetlanie całej jamy brzusznej czy wlew dootrzewnowy koloidu ³²P wiąże się ze znaczną liczbą powikłań^{15, 17, 19, 22-41}. Dlatego też niezbędne jest zidentyfikowanie tych podgrup pacjentek, które charakteryzują się bardzo niskimi wskaźnikami wznowy i nie powinny przechodzić leczenia skojarzonego. Z powodu możliwych współzależności pomiędzy rozmaitymi czynnikami rokowniczymi wieloczynnikowe analizy oferują najlepsze podejście do oszacowania niezależnej wartości czynników prognostycznych. Czynniki prognostyczne, takie jak stopień zróżnicowania, typ histologiczny, zbite zrosty, znaczne wodobrzusze i wiek pacjentki, zostały rozpoznane jako niezależne charakterystyczne cechy prognostyczne w stopniu l choroby wg FIGO^{7, 8, 18}.

Nowsze czynniki prognostyczne, takie jak zawartość kwasu dezoksyrybonukleinowego (DNA), mogą mieć doniosłe znaczenie rokownicze^42-56.

Do celów polepszenia skuteczności leczenia radioizotopem dootrzewnowym niezbędne jest nowe podejście terapeutyczne. Dootrzewnowe podawanie wolnego radioizotopu dawało w efekcie szybkie rozprzestrzenianie się go w całym organizmie^57-59. Dlatego związanie izotopu do koloidu było konieczne dla wewnątrzotrzewnowego utrzymania pierwiastka promieniotwórczego. Muller jako pierwszy zastosował koloidalną zawiesinę ¹⁹⁸Au do wewnątrzotrzewnowego leczenia raka jajnika⁶⁰. Jak wskazują randomizowane badania w Norweskim Szpitalu Radiologicznym, dootrzewnowe leczenie ¹⁹⁸Au, skojarzone z naświetlaniem miednicy, wywołało tak duży odsetek zgonów z powodu powikłań leczenia, że nie można było go stosować¹⁴. Później radioizotopem z wyboru do wlewów dootrzewnowych stał się ³²P, gdyż nie wytwarzał promieniowania gamma, co ułatwiało manipulacje, a być może także zmniejszyło odsetek powikłań jelitowych^{14, 61, 62}. Koloid fosforu ³²P wykazuje ponadto wyższą energię beta, a tym samym penetruje tkanki głębiej niż ¹⁹⁸Au. Radioaktywny itr (⁹⁰Y) jest - podobnie jak ³²P - emiterem beta o trochę wyższej energii beta i krótszym fizycznie okresem półtrwania, ale nie został dotąd zastosowany w leczeniu skojarzonym w badaniach prospektywnych.

Odnośnie terapii skojarzonej w raku jajnika kluczowymi zagadnieniami⁶³, do jakich próbowaliśmy ustosunkować się w obecnym opracowaniu, są:

1) która opcja terapeutyczna jest sensowna i usprawiedliwiona?

2) u których pacjentek stwierdza się wystarczająco złe rokowanie, aby usprawiedliwić następcze leczenie skojarzone?

3) czy którakolwiek z istniejących terapii skojarzonych jest pożyteczna dla pacjentek?

4) czy jest możliwe opracowanie nowego sposobu leczenia, które mogłoby być bardziej skuteczne?

KTÓRA OPCJA TERAPEUTYCZNA JEST ROZSĄDNA I USPRAWIEDLIWIONA?

Pierwsze ]randomizowane badanie skojarzonego leczenia raka jajnika polegało na porównaniu skuteczności leczenia alkilującego (melfalan, chlorambucyl, cyklofosfamid lub tiotepa) z naświetlaniem całej jamy brzusznej lub miednicy. W randomizowanym badaniu ze Szpitala im. MD Andersona (Houston, TX) nie wykazano korzyści z naświetlania całej jamy brzusznej, w porównaniu z doustnym stosowaniem melfalanu, ale badanie to było przedmiotem krytyki z powodu nieodpowiedniego naświetlenia przepony, zastosowania małych dawek na okolicę wątroby i nerek oraz z powodu nierównowagi rozkładu stopni klinicznych pomiędzy obydwiema leczonymi grupami^13-15. Wyższość naświetlania całej jamy brzusznej nad naświetlaniem miednicy, w połączeniu z chemioterapią chlorambucylem, obserwowana przez Dembo i wsp. ¹⁵, nie mogła znaleźć potwierdzenia w randomizowanych badaniach, opublikowanych przez Narodowy Instytut Raka Kanadyjskiej Grupy Badań Klinicznych ani przez Duńską Grupę Raka Jajnika^{17 19}. Randomizowane badania Ginekologicznej Grupy Onkologicznej zasugerowały, że wszystkie pacjentki w stopniu l wg FIGO, oprócz pacjentek ze stopniem la z dobrze zróżnicowanymi guzami, odniosły korzyść z leczenia skojarzonego melfalanem w porównaniu z pacjentkami pozostawionymi bez leczenia czy leczonymi naświetleniami miednicy¹⁶. Niemniej jednak ocena była możliwa zaledwie u 86 pacjentek, zrandomizowanych do trzech grup leczenia, a u 49% pacjentek poddanych początkowej ocenie nie przeprowadzono analizy końcowej.

W drugiej grupie randomizowanych badań zastosowano dootrzewnowy wlew radioizotopu (¹⁹⁸Au lub ³²P), sam lub w skojarzeniu z innymi sposobami leczenia. W badaniu randomizowanym, przeprowadzonym przez Norweski Szpital Radiologiczny w Oslo, wykazano mniejszą liczbę zgonów z powodu raka w wyniku wewnątrzotrzewnowego leczenia ¹⁹⁸Au w skojarzeniu z radioterapią miednicy (30 Gy) niż wtedy, gdy miednicę wyłącznie naświetlano (50' Gy), ale tę przewagę zniwelowała większa liczba zgonów spowodowanych powikłaniami leczenia". W innym badaniu z Norweskiego Szpitala Radiologicznego dodatek tiotepa do terapii skojarzonej ³²P nie polepszył przeżycia⁶⁴. Ostatnio Young i wsp. donieśli o dwóch badaniach Grupy Badania Raka Jajnika Grupy Ginekologii Onkologicznej, dotyczących pacjentek z rakiem jajnika w stopniu l i II wg FIGO¹⁸. W pierwszej badanej grupie 81 pacjentek z dobrze lub umiarkowanie zróżnicowanymi guzami w stopniu la lub Ib wg FIGO (1973) zostało przypisanych do grup bez leczenia uzupełniającego lub melfalanu, podczas gdy w drugim badaniu 141 pacjentek w stopniu Ic wg FIGO albo w stopniu II lub ze słabo zróżnicowanymi guzami w stopniu la lub Ib wg FIGO zostało zrandomizowanych pomiędzy grupy ³²P i melfalanu. W obu badaniach nie zaobserwowano różnic przeżycia między obydwiema porównywanymi grupami.

W doniesieniu Vergote i wsp. ⁶⁵ porównano skojarzone leczenie dootrzewnowe ³²P z terapią sześcioma cyklami cysplatyny - najaktywniejszego czynnika chemioterapeutycznego w raku jajnika -w grupie 347 pacjentek, bez pozostałości guza po pierwotnej laparotomii. Między obiema grupami nie stwierdzono różnic we wskaźnikach przeżycia całkowitego ani w przeżyciach wolnych od choroby. Tym niemniej późne niedrożności jelit były częstsze w grupie leczonej ³²P niż w grupie, w której zastosowano cysplatynę. W drugim doniesieniu badaliśmy powikłania leczenia w grupie 313 pacjentek leczonych za pomocą dootrzewnowego podania ³²P. Wyciągnęliśmy wniosek, że zachorowalność była poważna, skoro 2 pacjentki (O, 6%) zmarły z powodu powikłań, które -przynajmniej częściowo - można było przypisać terapii ³²P, a 22 dalsze (7%) cierpiały z powodu powikłań jelitowych, leczonych albo chirurgicznie, albo zachowawczo⁶⁶. We wcześniejszych seriach badawczych nie obserwowano zgonów z powodu powikłań leczenia, ale w tamtych badaniach leczono za pomocą ³²P co najwyżej 100 pacjentek³¹. W piśmiennictwie przytoczono dane o konieczności wykonania relaparotomii ze względu na powikłania jelitowe w 23 na 576 przypadków (4%) leczenia ³²P, bez naświetlania ze źródła zewnętrznego^{28-41, 67}, które obserwowano również u 13 spośród 313 pacjentek (4%) zbadanych w Norweskim Szpitalu Radiologicznym⁶⁶. Co więcej, nie stwierdzono istotnych związków między występowaniem powikłań ze strony jelita cienkiego a dawką ³²P, scyntygramem rozkładu ³²P, leczeniem ³²P po pierwotnej operacji czy laparotomii second-look, rodzaju operacji podczas podania, liczbą poprzednich laparotomii ani faktem podania ³²P tego samego czy też następnego dnia po operacji. We włoskich badaniach randomizowanych porównano cysplatynę do grupy pacjentek bez leczenia uzupełniającego w stopniu la i Ib, jak również z pacjentkami w stopniu Ic leczonymi ³²P. Całkowite przeżycie było podobne w obu grupach badanych⁶⁶. Z powodu dobrze dowiedzionego ryzyka wystąpienia białaczki po skojarzonym leczeniu czynnikami alkilującymi^22-24 Young i wsp. zalecili terapię ³²P jako standardowe leczenie w kolejnych badaniach¹⁸. Jak ostatnio zasugerowano, cysplatyna może również wywołać białaczkę albo inne nowotwory wtórne^{24, 69-72}, ale to ryzyko wydaje się dużo mniejsze niż po zastosowaniu czynników alkilujących. Wobec braku różnic terapeutycznych między ³²P a cysplatyna, w dodatku z uwagi na małą częstość nieodwracalnej toksyczności po leczeniu cysplatyna i częstsze występowanie powikłań jelitowych po leczeniu ³²P sugeruję, aby cysplatyna (lub ewentualnie inne analogi platyny) stała się leczeniem standardowym.

U KTÓRYCH PACJENTEK STWIERDZA SIĘ WYSTARCZAJĄCO ZŁE ROKOWANIE, ABY USPRAWIEDLIWIĆ NASTĘPCZE LECZENIE SKOJARZONE?

Wiadomo, iż obecność szczątkowego guza pozostałego po pierwotnej operacji jest jednym z czynników prognostycznych w raku jajnika³'⁷³ oraz że staranne stopniowanie chirurgiczne u pacjentek z ograniczoną zmianą jest bardzo ważne w celu wykluczenia obecności utajonych przerzutów do innych okolic jamy brzusznej^9-11. Pomimo iż przeżycie pacjentek ze zmianą ograniczoną do miednicy jest lepsze niż z bardziej zaawansowaną zmianą, ryzyko recydywy jest wystarczająco wysokie w niektórych podgrupach pacjentek, aby zaproponować im leczenie pooperacyjne. Stopień II wg FIGO jest właśnie jedną z takich podgrup, gdyż wskaźnik 5-letniego przeżycia wynosi około 57%¹.

Można podzielić stopień l raka wg FIGO na różne podgrupy. Wcześniejsze obszerne badania uwzględniały stopień zróżnicowania guza, typ histologiczny, obecność zbitych zrostów, znacznego wodobrzusza oraz wiek pacjentki jako niezależne cechy prognostyczne^{7, 8, 18}. W badaniu przedstawionym przez Vergote i wsp. ⁷⁴ przeanalizowano tradycyjne cechy kliniczno-patologiczne oraz zawartość DNA w grupie 290 pacjentek w stopniu l wg FIGO inwazyjnego raka nabłonkowego jajnika. W stopniowanych guzach (tj. nie zawierających elementów jasnokomórkowych) na podstawie wieloczynnikowej analizy zidentyfikowano stopień zróżnicowania jako najsilniejszy wyznacznik przeżycia wolnego od choroby, po czym następowała ploidalność DNA, a w końcu podstopień wg FIGO (1986). Kiedy rozważono wpływ stopnia zróżnicowania, ploidalność DNA i podstopień FIGO, to żadna z poniższych zmiennych nie miała prognostycznego znaczenia: zbite zrosty, wodobrzusze, wiek, pozatorebkowe wyrosła, pęknięcie śródoperacyjne guza, podstopień FIGO (1973), rozmiar guza ani rodzaj terapii skojarzonej. Te wyniki potwierdzają wcześniejsze ustalenia wskazujące na stopień zróżnicowania jako ważny i niezależny wskaźnik prognostyczny w raku jajnika l stopnia wg FIGO^{7, 8, 75-78}. Dodatkowo to badanie identyfikuje ploidalność DNA oraz podstopień FIGO (1986) jako nowe niezależne czynniki prognostyczne w raku stopnia l wg FIGO. Częstość występowania guzów z niediploidalnym DNA wynosiła 49%, co pozostaje w zgodzie z poprzednimi doniesieniami o raku jajnika l stopnia^{42, 44-56}. Wyniki badań obliczających związki między ploidalnością DNA a stopniem choroby nie są spójne, jedni autorzy wykrywają te związki^{45-49, 51} ,inni je negują^{44, 53, 80}. W 219 guzach, które były stopniowane i miały przydatny do interpretacji
histogram DNA, stwierdzono, że istnieje istotny związek między ploidalnością DNA a ocenionym stopniem. Niemniej jednak pomimo tej korelacji 32% dobrze zróżnicowanych guzów nie wykazywało diploidalności DNA, co wskazywało na fakt, że zawartość DNA może nie być wyznacznikiem stopnia zróżnicowania. Jak wykazano w poprzednich badaniach^{4, 8, 17, 18},
w przypadkach guzów jasnokomórkowych było gorsze rokowanie niż w innych typach histologicznych. Kiedy wzięto pod uwagę ploidalność DNA oraz stopniowanie FIGO (1986) w guzach jasnokomórkowych i mieszanych guzach nabłonkowych z elementami jasnokomórkowymi, to okazało się, że stopień wg FIGO (1986) był ważną zmienną prognostyczną, a ploidalność DNA nie była istotna.

Wychodząc z tych analiz, pacjentki zostały podzielone na dwie grupy prognostyczne. Nie stwierdzono wznowy u żadnej z 77 pacjentek z dobrze zróżnicowanymi guzami o diploidalności DNA. W tej grupie niskiego ryzyka wykazano istotnie większą przeżywalność niż w grupie dobrze zróżnicowanych guzów o niediploidalności DNA czy też w grupie guzów umiarkowanie zróżnicowanych o diploidalności DNA. Grupa wysokiego ryzyka składała się całkowicie ze średnio lub słabo zróżnicowanych guzów lub też z wysoce zróżnicowanych guzów z niediploidalnością DNA. Odsetek wznowy u tych pacjentek wynosił 25%. Jeżeli do tej grupy wysokiego ryzyka dodać guzy z elementami jasnokomórkowymi w stopniu Ib i Ic wg FIGO (1986), to okaże się, iż u 60 spośród 188 pacjentek (32%) doszło do wznowy. Odsetek ten jest na tyle wysoki, że większość badaczy wierzy w konieczność próby leczenia skojarzonego.

Ryc. 1. Skandynawsko-belgijskie badanie randomizowane terapii skojarzonej. Stopień J • rak jajnika. GFR — stopień filtracji klębuszkowej.

CZY KTÓRAKOLWIEK Z ISTNIEJĄCYCH TERAPII SKOJARZONYCH JEST POŻYTECZNA DLA PACJENTEK?

Porównanie wyników przeżycia pomiędzy badaniami nierandomizowanymi, stosującymi leczenie skojarzone różnego rodzaju lub nie stosującymi takiego leczenia w ogóle, jest trudne. Większość badań randomizowanych porównywało dwie lub trzy metody leczenia skojarzonego; jednakże nie można dowodzić skuteczności terapii skojarzonej bez wprowadzenia obserwowanej grupy nie leczonych pacjentek. Tylko trzy badania randomizowane włączyły grupę kontrolną. W pierwszym badaniu Grupy Ginekologii Onkologicznej tylko 86 pacjentek zrandomizowano w trzy grupy: naświetlanie miednicy, melfalan i sama obserwacja¹⁶. Drugie badanie pochodzi z Grupy Badania Raka Jajnika oraz z Grupy Ginekologii Onkologicznej; zaledwie 81 pacjentek z dobrze lub umiarkowanie zróżnicowanym stopniem la lub Ib wg FIGO (1973) zrandomizowano między skojarzone leczenie melfalanem oraz samą obserwację¹⁸. Jednakże podczas kontrolnej oceny patologicznej stwierdzono u jednej pacjentki na trzy obecność guza o pogranicznej złośliwości. Oszacowana całkowita 5-letnia przeżywalność pacjentek nie leczonych, jak i leczonych melfalanem, wynosiła odpowiednio 94 i 98%. Nie była to istotna różnica. Tego też można było się spodziewać, ponieważ potrzeba około 1000 pacjentek, że by wykryć 5% różnicę przy 5% poziomie istotności statystycznej i przy 90% kontroli pacjentek z 90% wskaźnikiem przeżycia⁸¹. Tak więc wyłącznie obszerne badania prospektywne, porównujące pacjentki we wczesnych stadiach raka jajnika ze złym rokowaniem z grupą kontrolną pacjentek nie leczonych, będą w stanie ustalić, czy leczenie skojarzone przynosi korzyści w przeżywalności pacjentek. W trzeciej pracy278 pacjentek w stopniu l raka jajnika włączono do dwóch badań randomizowanych. W l badaniu porównywano pacjentki leczone cysplatyną z grupą kontrolną (bez leczenia) - pacjentki w stopniu la lub Ib o histologicznym stopniu 2 i 3; badanie II porównywało cysplatynę z ³²P stosowanym u pacjentek w stopniu Ic⁶⁸. W obu badaniach cysplatyna zwiększała przeżywalność bez wznowy raka, ale nie zwiększyła całkowitego przeżycia. Mogło to być spowodowane przebadaniem zbyt małej liczby pacjentek.

W celu określenia korzystnego wpływu terapii skojarzonej na przeżywalność w Europie rozpoczęto trzy nowe randomizowane badania(skandynawsko-belgijskie, EORRTC-ACTION oraz ICON). Na rycinie 1 przedstawiono schematyczny zarys skandynawsko-belgijskiego badania randomizowanego. Zamiast cysplatyny użyto karboplatyny, gdyż jest ona równie skuteczna w raku jajnika, ale w porównaniu z cysplatyna ma słabsze właściwości oto-, nefro- i neurotoksyczne^82-82. Dawkę karboplatyny uzależniono od stopnia kłębuszkowej filtracji, albowiem Calvert i wsp. ⁸⁹ wykazali, iż toksyczność oraz terapeutyczna skuteczność tego związku jest uwarunkowana głównie przez stopień filtracji kłębuszkowej przed leczeniem i zalecili 7 mg x (stopień filtracji kłębuszkowej + 25) jako dawkę z wyboru w monolekowej terapii karboplatyną. Ponieważ jednak nie są jeszcze dostępne wyniki tych trzech dużych badań randomizowanych, nie jest możliwe ustalenie, czy terapia skojarzona we wczesnym raku jajnika poprawia przeżywalność pacjentek.

CZY JEST MOŻLIWE OPRACOWANIE NOWEGO BARDZIEJ SKUTECZNEGO LECZENIA?

Można użyć niektórych nowych protokołów leczenia do terapii skojarzonej (np. leczenie kierowane przeciwciałami monoklonainymi, chemio- oraz immunoterapia dootrzewnowa, leczenie za pomocą nowych, skuteczniejszych leków chemioterapeutycznych lub radioizotopów). Dotąd jednak skuteczność takich form leczenia nie była badana w układzie terapii skojarzonej.

powrót do spisu treści

powrót do listy numerów archiwalnych

powrót do strony głównej

Piśmiennictwo

1. Petterson F. Annual report on the results of treatment in gynecological cancer: Twenty-first volume. Statements of the results obtained in patients 1982 to 1986, inclusive 3-and 5-year survival np to 1990. Int J Gynaecol Obstet 1991; (suppl): 238-55.

2. Silverberg E, Boring CC Squires TS. Cancer statistics. 1990. CA Cancer J Clin 1990; 40: 9-26.

3. Aure JC, Hoeg K, Kolstad P. Clinical and hislologic siudies of ovarian carcinoma: Long-term follow-up of 990 causes. Obstet Gynecol 1971; 37: l-9.

4. Bjoerkholm E. Pettersson F, Einhorn N. Krebs I. Nilsson B, Tjernberg B. Long-term follow-up and prognostic factors in ovarian carcinoma: The Radiumhemmet series 1958 to 1973, Acta Radiol 1982; 21: 413-19,

5. Richardson GS, Scully RE, Nikrui N. Nelson JH Jr. Common epithelial cancer of the ovary (first of two parts). N Engl J Med 1985: 312: 415-24.

6. Swenerton KD, Hislop TG, SpineII J. LeRiche JC. Yang N, Boyes DA Ovarian carcionoma A multivariate analysis of prognostic factors. Obstet Gynecol 1985: 65: 264-70.

7. Dembo AJ, Davy M, Stenwig AE, Berle EJ, Bush RS. Kjoerstaid K, Prognostic factors in patients with stage 1 epithelial ovarian cancer. Obstet Gynecol 1990: 75: 263-73.

8. Finn CB, Luesley DM, Buxton EJ, et al Is stage l epithelial ovarian canccr overtreated both surgically and systemically? Results of a five-year cancer registry review. Br J Obstet Gynaecol 1992: 99: 54-8.

9. Begley CM, Young RC, Schein PS, Chabner BA, De Vita VT. Ovarian carcinoma metastatic to the diaphragm: Frequently undiagnosed at laparoscopy Am J Obstet Gynecol 1973; 116: 397-100.

10. Piver MS, Barlow JJ, Lele SB. Incidence of subclinical metastases in stage l and 11 ovarian carcinoma. Obstet Gynecol 1978; 52: 100-4.

11. Young RC. Decker DC, Wharton JT. el al. Staging laparotomy in carly ovarian cancer JAMA 1983: 250: 3072-6.

12. Burghardt E, Girardi F, Lahousen M. Tamussino K. Stettner H. Paterns of pelvic and paraaortic lymph node involvement in ovarian cancer. Gynecol Oncol 1991: 40: 103-6.

13. Smith JP, Rutledge FN. Delelos L. Postoperative treatment of early cancer of the ovary: A random trial between postoperative irradiation: and chemotheraphy. J Natl Cancer Iast 1975; 42: l49-53.

14. Kolstad P, Davy M, Hoeg K. lndividualized treatment of ovarian cancer. Am J Obstet Gynecol 1977; 128: 617-25.

15. Dembo AJ, Buslh RS, beale FA. et al, Ovarian carcinoma; Improved surival follving abdominopalvic irradiation in patients with a completed pelvic operation. Am J Obstet Gynecol 1979; I34; 793-800.

16. Hreshehyshyn MM, Park RC. Blessing JA. et al. The role of adjuvant therapy in stage I ovarian cancer. Am J Obstet Gynecol 1980; 138: 139-45.

17. Klaassen D. Shelley W, Starreveld A, et al. Eary stage ovarian cancer: A randomized clinical trial comparing whole abdominal radiotherapy, melphalan. and intraperitoneal chromie phosphate, A National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group report. J Clin Oncol 1988; 6; 1254-63.

18. Young RC, Walton LA. Ellenberg SS, et al. Adjuvant therapy- in stage l and stage II epithelial ovarian cancer: Results of two prospective randomized trials N Engl J Med 1990; 322: 1021-7.

19. Sell A, Bertelsen K, Andersen JE, Stryer l, Panduro J. Randomized studdy of whole-abdomen irradiation versus pelvic irradiation plus cyclophosphainide in treatment of early ovarian cancer. Gynecol Oncol 1990: 37: 367-73.

20. Neijt JP. ten Bokkel Huinink WW, van der Burg MEL, el al. Randomised trial comparing two combination chemotherapy regimens (HEXA-CAF vs CHAP-5) in advanced ovarian carcinoma. Lancet 1984; ii: 594-600.

21. Richardson GS. Scully RE. Nikrui N, Nelson JH Jr. Common epithelial cancer of the ovary (second of two parts). N Engl J Med 1985, 312: 474-83.

23. Reimer RR. Hoover R, Fraumeni JF Jr, Young RC. Acute leukemia after alkylating-agent therapy of ovarian cancer. N Engl J Med 1977; 297: 177-81. 23. Greene MH, Boice JD, Greer BE, Blessing JA, Dcmbo AJ. Acute nonlymphocytic leukemia afler therapy with alkylaling agents for ovarian cancer. N Engl J Med 1982; 307: 1416-21.

24. Kuldor JM. Day NE. Pettersson F. et al. Leukemia following chemotherapy for ovarian cancer. N Engl J Med 1990: 322: 1-6.

25. Fuller DB. Sause WT. Plenk HP. Menlove RL. Analysis of postoperative radiation therapy in stage I through III epithelial ovarian carcinoma. J Clin Oncol 1987: 5: 897-905.

26. Leers WH. Kock HC. The evaluation of postoperative irnidiation in patients with early-stage ovarian cancer. Gynecol Oncol 1987; 28: 41-9.

27. Macbeth FR, Macdonald H, Williams CJ. Total abdominal and pelvic radiotherapy in the management of early stage ovarian carcinoma. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1988; 15: 353

28. Hester LL. White L Radioactive colloidal chromic phosphate in the treutment of ovarian mulignancies. Am J Obstet Gynecol 1968: 103: 911-8.

29. Hilaris BS. Clark DGC. The value of postoperative intraperitoneal injection of radiocolloids in early cancer of the ovary. Am J Roentgenol Rad Ther Nucl Med 1971: 112: 749-54.

30. Alderman SJ, Dillon TF. Krummerman MS, Phillips BP, Chung AF. Postoperative use of radioactive phosphorus in stage I ovarian carcinoma. Obstet Gynecol 1977: 49: 659-62.

31. Pezner RD. Stevens KR Jr, Tong D, Allen CV Limited epithelial carcinoma of the ovary treated with curative intent by the intraperitoneal installation of radiocolloids. Cancer 1978; 42: 2563-71.

32. Juliun CG. Inalsingh A, Burnett LS. Radioactive phosphonis and external radiation as an adjuvant to surgery for ovarian carcinoma. Obstet Gynecol 1978; 52: 155-60.

33. Bakri YN. Given FTJ. Peeples WJ, Frazier AB. Complications from intraperitoneal radioactive phosphonis in ovarian malignancies. Gynecol Oncol 1985; 21: 294-9.

34. Reddy S. Sutton GP, Stehman FB, Hornback NB, Ehrlich CE. Ovarian carcinoma: Adjuvant treatment with P32. Radiology 1987; 165: 275-8.

35. Soper JT, Wilkinson RHJ, Bandy JC, Clarke Pearson DL, Creasman WT. Intraperitoneal chromie phosphate P32 as salvage therapy for persistent carcinoma of the ovary after surgical restaging. Am J Obstet Gynecol 1987; 156: 1153-8.

36. Piver MS. Lele SB. Bakshi S. Parthasarathy KL, Emrich LJ. Five and ten year estimated survival and disease-free rates after intraperitoneal chromic phosphate in stage I ovarian adenocarcinoma. Am J Clin Oncol 1988; 11: 515-9.

37. Potter ME. Partridge EE. Shingleton HM, et al. Intraperitoneal chromie phosphate in ovarian canccr: Risks and benefits. Gynecol Oncol 1989: 32: 314-8.

38. Varia M, Rosenman J, Venkatraman S, et al. Intraperitoneal chromie phosphate therapy after second-look laparotomy for ovarian cancer. Cancer 1988; 61: 919-27.

39. Spencer TRJ, Marks RDJ, Fenn JO, Jenrette JM, Lutz MH. Intraperitoneal P-32 after negative second-look laparotomy in ovarian carcinoma. Cancer 1989; 63: 2434-7.

40 Wallon LA, Yadusky A. Rubinstein L. Intraperitoneal radioactive phosphate in early ovarian carcinoma: An analysis of complications. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1991: 20: 939-44.

41 Soper JT. Berchuck A, Clarke Pearson DL. Adjuvant intraperitoneal chromic phosphate therapy for women with apparent early ovarian carcinoma who have not undergone comprehensive surgical staging. Cancer 1991; 68: 725-9.

42. Baak JPA. Wisse-Brekelmans ECM, Uyterlinde AM, Schippel NW. Evaluation of the prognostic value of morphometric features and cellular DNA content in FIGO I ovarian caucer patients. Anal Quant Cytol Histol 1987; 9: 287-90.

43. Rodenburg CJ. Cornelisse CJ. Hermans J, Flcurcn GJ. DNA flow cytometry and morphometry as prognostic indicators in advanced ovarian cancer: A step forward in predicting the clinical outcome. Gynecol Oncol 1988; 29 176-87

44. Friedlander ML. Taylor IW. Russell P. Musgrove EA, Hedley DH. Tattersall MHN. Ploidy as prognostic factor in ovarian cancer. Int J Gynecol Pathol 1983; 2: 55-63.

45. Iversen OE. Skaarland E. Ploidy assessment of benign malignant ovarian tumors by flow cytometry: A clinicopathologic study. Cancer 1987: 60: 82-7.

46. Jakobsen A. Hansen V. Poulsen HS. DNA profile and steroid receptor content of human ovarian canccr. Eur J Gynaecol Oncol 1988; 9: 461-3.

47 Kallioniemi OP. Punnonen R. Mattila J, Lehtinen M, Koiyula T. Prognostic significance of DNA index. multiploidy. aud S-phase fraction in ovarian cancer. Cancer 1988; 61: 334-9.

48. Murray K. Hopwood L. Volk D, Wilson JF. Cytoftuorometric analysis of the DNA Content in ovarian carcinoina and its relationship to patient survival. Cancer 1989: 63: 2456-60.

49. Elba E. Ubecio P. Pepe S, et al. Flow cytometric analysis of DNA content in human ovarian cancers. Br J Cancer 1989. 60: 45-50.

50. Klemi PJ. Joensuu H. Mnenpaa J, Kiilholma P. Influence of cellular DNA content on surival in ovarian carcinoma. Obstet Gynecol 1989; 74: 200-4.

51. Barnabei VM. Miller DS. Bauer KD, Murad TM. Rademaker AW, Lurain JR. Flow cytometric evaluation of epithelial ovarian cancer. Am J Obstet Gynecol 1990: 162: 1584

52. Slotman BJ, Baak JP, Rao BR. Correlation between nuclear DNA content and steroid receptor status in ovarian cancer. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 1990; 38: 221-7.

53. Brescia RJ. Barakal RA. Beller U, et al. The prognostic significance of nuclear DNA content in malignant epithelial tumors of the ovary. Cancer 1990; 65: 141-7.

54. Hainaguchi K, Nishimura H, Miyoshi T, et al. Flow cytometric analysis of cellulur DNA content in ovarian cancer. Gynecol Oncol 1990; 37: 219-23.

55. Haapasalo H. Alkin NB. Collan Y Pesonen E, Paljarvi L. Tumour ploidy, morphometry, histological grading and clinical features in ovarian carcinoma: Mutual relations. Anal Cell Palhol 1991: 3: 261-71.

56. Lage JM. Weinberg DS, Huettner PC, Mark SD. Flow cytometric analysis of nuclear DNA content in ovarian tumors. Cancer 1992; 69: 2668-~75.

57. Cooper JAD. Zom EM. Distribution of colloidal radioactive chromie phosphale after intracavitary administration in the rat. J Lab Clin Med 1953; 42: 867-71.

58. Lahr TN, Olsen R. Gleason GI, Tabern DL. Animal distribution of colloids of Au 198, P32, and Y90: An improved method of tissue assay for radioactivity. J Lab Clin Med 1955; 45: 66-8O.

59. Anghileri LJ. Uptake of colloidal chromic radiophosphale (P32) by bone and gonads. Radiology 1965, 85: 938-42.

60. Muller J. Curative aim and results of routine intraperitoneal radiocolloid administration in the treatment of ovarian cancer. Ani J Roentgenol Rad Ther Nucl Med 1963: 89: 533-40.

61. Card RY. Cole DR, Henschke UK. Summary of ten years of the use of radioactive colloids in intracavitary therapy. J Nucl Med 1960; 1: 195-8.

62. Rosenshein NB. Radioisotopes in the treatment of ovarian cancer. Clin Obstet Gynecol 1983; 10: 279-95.

63. Young RC. Advances in the management of early stage ovarian cancer. (editorial) Gynecol Oncol 1991; 43: 193-4.

64. Davy M, Stenwig AE, Kjoerstad KE, Berle E. Early stage ovarian cancer: The effect of adjuvant treatment with a single alkylating agent. Acta Obstet Gynccol Scand 1985; 64: 531-2.

65. Vergote I, De Vos L, Abeler V, et al. Randomized trial comparing cisplatin with radioac­tive phosphorus or whole abdomen irradiation as adjuyant treatment of ovarian cancer Cancer 1992; 69: 741-9.

66. Vergote IB, Winderen M, De Vos LN. Trope CG. Intraperitoneal radioactive phosphonis therapy in epithelial ovarian cancer: Analysis of benefits and complications in 313 patients treated primarily or at second-look laparotomy. Cancer 1993; 71: 2250-60.

67. Spanos WJ, Day T, Abner A, Jose B, Paris K, Pursell S. Complications in the use of intra-abdominal 32P for ovarian carcinoma. Gynecol Oncol 1992; 45: 243-7.

68. Pecorelli S. Adjuvant therapy is effective in early-stage ovarian cancer: Yes/no. Int J Gynecol Cancer 1995; 5(suppl 1): 13.

69. Leopold WR, Miller EC, Miller JA. Carcinogenicity of antitumor cis-platinum (II) coordination complexes in the mouse and rat. Cancer Res 1979: 39: 913-8.

70. Pedersen-Bjergaard J, Roerth M, Aynstroem S, Philip P, Hou-Jensen K. Acute nonlymphocylic leukemia following treatment of testicular and gastric cancer with combination chemotherapy not including alkylaling agents: Report of two cases. Am J Hematol 1985; 18: 425-9. 71. Kempf SR, Ivankovic S. Chemotherapy-induced malignancies in rats after treatment with cisplatin as single agent and in combination: Preliminary results. Oncology 1986: 43: 187-91.

72. Chambers SK, Chopyk RL, Chambers JT. Schwartz PE, Duffy TP. Development of leukemia after doxorubucin and cisplatin treatment for oyarian cancer. Cancer 1989; 64: 2459-61.

73. Dembo AJ, Bush RS. Choice of postoperative treatment based on prognostic factors. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1982; 8: 893-7.

74. Vergole IB. Kaern J, Abeler VM, Pettersen EO. De Vos LN, Trope CG. Analysis of prognostic factors in Stage I epithelial ovarian carcinoma: Importance of degree of differentiation and DNA ploidy in predicting relapse. Am J Obstet Gynecol 1993: 169: 40-52.

75. Sorbe B, Frankendal B, Veress B. Importance of histologic grading in the prognosis of epithelial ovarian carcinoma. Obstet Gynecol 1982; 59: 576-82.

76. Sigurdsson K, Alm P, Gullberg B. Prognostic factors in malignant epithelial ovarian tumours. Gynecol Oncol 1983; 15: 370-80.

77. Guthrie D, Davy MLJ. Philips PR. A study of 656 patients with "carly" ovarian cancer. Gynecol Oncol 1984: 17: 363-9.

78. Malkasian GD, Melton III LJ, O'Brien PC, Greene MH. Prognostic significance of histologic classificalion and grading of epithelial malignancies of the ovary. Am J Obstet Gynecol 1984: 149: 274-84.

79. Kallioniemi OP, Mattila J, Punnonen R, Koivula T. DNA ploidy level and cell cycle distribution in ovarian cancer: Relation to histopathological features of the tumor. Int J Gynecol Pathol 1988; 7: 1-11.

80. Frankfurt OS, Slocum HK, Rustum YM, et al. Flow cytometric analysis of DNA aneuploidy in primaty and metastatic human solid tumors. Cytometry 1984; 5: 71-80.

81. Freedman LS. Tables of the number of patients required in clinical trials using the logrank test. Stal Med 1982; 1: 121-9.

82. Perren TJ, Gore ME, Fryatt I, Wiltshaw E. High dose (hd) carboplatin (jm8) for stage 4 ovarian carcinoma: A preliminary analysis of response to toxicity and survival. (meeting abstract) Proc Annu Meet Am Soc Clin Oncol 1988; 7: A568.

83. McVic JG. ten Bokkel Huinink WW, Hilton A, Franklin H, Wanders J, Rodenhuis S. Carboplatin and cyclophosphamide in relapsing ovarian cancer patienis. (meeting abstract) Proc Annu Meet Am Soc Clin Oncol 1989: 8: A629.

84. ten Bokkci Huinink WW, van der Burg ME, Van Oosterom AT, et al. Carboplatin in combination therapy for ovarian cancer. Cancer Treat Rey 1988: 15(suppl B): 9-15.

85. Alberts D, Green S, Hannigan E, et al. Improved cfficacy of carboplatin (carbop)/ cyclophosphamidc (cpa) vs cisplatin (cisp)/cpa: Preliminary report of a phase III, randomized trial in stages III-IV suboptimal ovarian cancer (ov ca), (meeting abstract). Proc Annu Meet Am Soc Clin Oncol 1989: 8: A588.

86. Pater J. Cyclophosphamide (c)/cisplatin (cddp) versus c/carboplatin (cbdca) in macro-scopic residual ovarian cancer: Initial results of a National Cancer Institute of Canada clinical trials group trial. (meeting abstract) Proc Annu Mect Am Soc Clin Oncol 1990; 9: A602.

87. Meerpohl HG. Sauerbrei W, Kuhnle H, Pfeiderer A. Cyclophosphamide/carboplalin (CTX/Carbo PT) versus cisplatin (CTX/PT) in patients with small volume stage III/IV ovarian cancer: An interim analysis report by the German Ovarian Cancer Study Group (GOCA) In: Hacker N, ed. Third biennial meeting of The International Gynecological Cancer Society. Cairns: The International Gynecological Cancer Society, 1991: 199.

88. Advanced Ovarian Cancer Trialist Group. Chemotherapy in advanced ovarian cancer: An overview of randomised trials. BMJ 1991: 303: 884-93.

89. Calvert AH, Newell DR, Gumbrell LA, el al. Carboplatin dosage: Prospective evaluation of a simple furmula based on renal function. J Clin Oncol 1989: 7: 1748-56.

powrót do spisu treści

powrót do listy numerów archiwalnych

powrót do strony głównej