Ryc. 1. Hiperpiazja prosta. Cewy gruczołowe są zwykle okrągłe lub owalne i różnią się wielkością, niektóre są rozciągnięte. Podścielisko jest obfite. Barwienie hematoksyliną i eozvną; powiększenie x 40.
powrót do listy numerów archiwalnych
Minisympozjum: Rak trzonu macicy
Etiologia i histopatologia hiperplazji i raka endometrium
M. C. Anderson FRCOG, FRCPath, Department of Pathology, Queen's Medical Centre, Nottingham NG7 2UH. Wielka Brytania. K. J. Robboy MD, Department of Pathology. Duke University Medical Centre. Durham NC. Stany Zjednoczone. Tłumaczył Arnold Bartłomiejczyk
Hiperplazje i wiele typów raka endometrium są wynikiem nadmiernej stymulacji endometrium przez estrogeny. Hiperplazje są klasyfikowane jako proste, złożone i atypowe, przy czym terminy "prosta" i "złożona" odnoszą się do struktury budowy gruczołowej, ocenianej w małym powiększeniu, a "atypowa" bierze pod uwagę zmiany w jądrach komórkowych oglądane w dużym powiększeniu. Hiperplazja atypowa może być trudna do odróżnienia od dobrze zróżnicowanego gruczolakoraka (adenocarcinoma). Najczęściej spotykany typ gruczolakoraka - typowy rak endometrium - powinien być różnicowany z rzadziej występującym rakiem surowiczym i rakiem jasnokomórkowym, gdyż dwa ostatnie typy guzów wiążą się ze znacznie gorszym rokowaniem. W rakach endometrium można czasem odnaleźć elementy płaskonabłonkowe, znaczenie ich występowania i wartość, jaką mają dla oceny złośliwości, są jednak kontrowersyjne.
HIPERPLAZJA ENDOMETRIUM
Hiperplazje endometrium są zróżnicowaną grupą zaburzeń rozrostowych obejmującą bardzo szeroki zakres, od postaci niewiele różniącej się od późnej fazy proliferacyjnej prawidłowego cyklu do postaci złożonej, która może być trudna do odróżnienia od raka. Cechą znamienną hiperplazji jest zwiększona, w stosunku do podścieliska, ilość tkanki gruczołowej, z towarzyszącymi zmianami strukturalnymi budowy tkanki i zmianami cytologicznymi w komórkach, co w ogólnym zarysie przedstawiamy poniżej. Tylko u niewielkiej liczby pacjentek z hiperplazją rozwija się rak i w przeszłości w wielu badaniach próbowano klasyfikować różne stadia hiperplazji w celu określenia grupy o największym stopniu ryzyka. Żaden system klasyfikacyjny nie przyjął się na szeroką skalę i w późnych latach siedemdziesiątych było w użyciu wiele zachodzących na siebie terminów, takich jak "adenomatous hyperplasia" (rozrost gruczolakowaty), "atypical hyperplasia" (rozrost atypowy), "atypical adenomatous hyperplasia" (atypowy rozrost gruczolakowaty) czy "carcinoma-in-situ" (rak śródnabłonkowy, nie sięgający błony podstawnej), które były stosowane zmiennie przez różnych autorów.
Międzynarodowe Towarzystwo Patologów Ginekologicznych (International Society of Gynecological Pathologists - ISPG) i Światowa Organizacja Zdrowia (WHO) zaproponowały ostatnio ujednolicony schemat klasyfikacyjny, w którym zmiany w strukturze budowy tkankowej i zmiany cytologiczne są oceniane niezależnie 1. Struktura budowy tkankowej jest określana jako prosta lub złożona, a zmiany cytologiczne jako atypowe lub nieatypowe. W swojej najprostszej formie przedstawia się on następująco:
- hiperplazją prosta - hiperplazją złożona - hiperplazją atypowa
ETIOLOGIA HIPERPLAZJI ENDOMETRIUM
Hiperplazja endometrium jest wynikiem nadmiernej stymulacji przez estrogeny, chociaż powiązanie to jest bardziej jasne w przypadku hiperplazji prostej niż złożonej czy atypowej. Do hiperplazji prostej zaliczamy zmiany poprzednio określane jako "cystic hyperplasia" (hiperplazja torbielowata), "mild adenomatous hyperplasia" (łagodna hiperplazja gruczolakowata), a jej istotą jest wzmożona aktywność rozrostowa endometrium związana z nieprawidłową proliferacją komórek. W pierwszej połowie cyklu miesiączkowego estrogeny stymulują aktywność proliferacyjną zarówno tkanki gruczołowej, jak i podścieliska, zwiększając w nich aktywność mitotyczną. W prawidłowym cyklu efektem działania progesteronu na endometrium jest stymulowanie aktywności wydzielniczej z jednoczesnym zahamowaniem aktywności proliferacyjnej, mimo że wydzielanie estrogenów utrzymuje się w ciągu całej fazy wydzielniczej. Jeśli owulacja występuje późno lub nie występuje wcale, to wpływ estrogenów nie jest zrównoważony i proliferacja postępuje nadal. Początkowo powoduje to nadmierny rozrost, który po pewnym czasie może przejść w stan hiperplazji prostej. W tym ujęciu prosta hiperplazja jest niczym więcej, jak kontynuacją procesu proliferacji, czyli rozwojem tego procesu, który odbywa się w pierwszej połowie prawidłowego cyklu. Dlatego też nieprawidłowa proliferacja i hiperplazja prosta mogą być traktowane jako normalna odpowiedź prawidłowego endometrium na przedłużoną i niezrównoważoną przez progesteron stymulację estrogenową. Rozróżnienie histologiczne między hiperplazja prostą a nieprawidłową proliferacją nie jest jasno sprecyzowane i opinie co do diagnostyki różnicowej znacznie się różnią. Chociaż nieprawidłowa proliferacja i hiperplazja prosta występują najczęściej u kobiet w wieku okołomenopauzalnym lub niedługo po menopauzie, to przypadki zaznaczonej, nieprawidłowej proliferacji i czasami hiperplazji prostej mogą występować u nastolatek, u których rozpoczęły się miesiączki, ale występują cykle bezowulacyjne.
Nie jest przypadkiem rzadkim znajdowanie w endometrium, z rozległymi zmianami typu hiperplazji prostej, rejonów hiperplazji złożonej lub atypowej. Jest rzeczą dyskusyjną, czy hiperplazje złożona i atypowa rozwijają się z prostej, ale wydaje się możliwe, że gruczoły endometrialne, które są stale stymulowane przez estrogeny mogą, po pewnym czasie, zmienić swoją odpowiedź i przy rozroście tworzyć formy atypowe zarówno pod względem struktury budowy tkankowej, jak i budowy cytologicznej. Inne wyjaśnienie zakłada, że hiperplazja prosta, złożona i atypowa rozwijają się równolegle, a różnice są wynikiem zróżnicowanej odpowiedzi - w zależności od rejonu endometrium, chociaż rozwój wszystkich tych postaci i tak jest rezultatem stymulacji estrogenowej. Ponieważ hiperplazje mają tę samą etiologię co raki endometrium, wszystkie czynniki omawiane w części dotyczącej etiologii raka endometrium odnoszą się również do hiperplazji.
HISTOPATOLOGIA HIPERPLAZJI ENDOMETRIUM
HIPERPLAZJA PROSTA
W hiperplazji prostej objętość tkanki gruczołowej w stosunku do podścieliska jest zwiększona, ale stłoczenie gruczołów jest nieznaczne. W porównaniu z obrazem prawidłowego endometrium w fazie proliferacji cewy gruczołowe zmieniają swoje regularne zorientowanie ku powierzchni i układają się w sposób bardziej przypadkowy. Ich wielkość jest różna, od małych i okrągłych do rozszerzających się torbielowate o nieregularnym zarysie (ryc. 1).
Cewy gruczołowe są zwykle otoczone nabłonkiem typu rozrostowego. W małym odsetku hiperplazji wszystkich typów widoczne są zmiany wydzielnicze, zwykle w formie dobrze wykształconych pod-i nadjądrowych pęcherzyków, ale doczesnowe podścielisko jest nieobecne, chyba że kobieta bierze leki hormonalne zawierające progestageny lub jest akurat po owulacji. W wielu przypadkach hiperplazji prostej występuje obfite podścielisko z niewidocznymi skupieniami lub z małą liczbą skupień cew gruczołowych. Niekiedy mogą występować zewnętrzne kieszonki lub ząbkowanie cew gruczołowych, ale tylko w umiarkowanej ilości. Jeżeli występują masowo, to należy rozpoznać hiperplazje złożoną. Atypia komórkowa jest bardzo rzadka, ale może występować niewielkie powiększenie jąder komórkowych. Zmiany w hiperplazji prostej są w sposób charakterystyczny rozprzestrzenione w całym endometrium, gdyż wszystkie jego komórki odpowiadają podobnie na stymulację hormonalną.
HIPERPLAZJA ZŁOŻONA I ATYPOWA
Podczas gdy hiperplazja prosta jest wynikiem normalnej odpowiedzi prawidłowego endometrium na nadmierną stymulację estrogenową, hiperplazja złożona i atypowa są rezultatem odpowiedzi nieprawidłowej.
Hiperplazja złożona. Jest rozpoznawana wówczas, gdy cewy gruczołowe leżą odwrócone blisko siebie z wyraźnie nieregularnymi i poząbkowanymi zarysami, a podścielisko nie uczestniczy wcale lub tylko w małym stopniu w procesie rozrostowym (ryc. 2). Cewy gruczołowe często leżą właściwie "plecy w plecy", a opis taki wskazuje, że jest między nimi tylko minimalna ilość podścieliska. Chociaż obraz hiperplazji złożonej może być opisany jako mający cewy gruczołowe ułożone "plecy w plecy", ważne jest, aby były one oddzielone przynajmniej cieniutką warstwą podścieliska. Całkowity brak tej warstwy jest objawem patognomonicznym, przemawiającym za rozpoznaniem adenocarcinoma (gruczolakorak). Częste są kieszonki zewnętrzne i "pączki" (zależne od wpuklania się do światła cew nabłonka gruczołowego - R. K. ). Zwykle występuje nawarstwienie (stratyfikacja) jąder komórek gruczołowych, ale nie ma to znaczenia diagnostycznego. Nawarstwienie może być widoczne w każdym typie hiperplazji. Przytaczane przykłady używanych wcześniej określeń tego stanu jako "hiperplazja gruczolakowata" umiarkowanego lub dużego stopnia zaliczają się zwykle do tej kategorii.
Hiperplazja atypowa. Jest rozpoznawana w obecności atypii komórkowej. Pojęcie to jest najbardziej kontrowersyjne i najtrudniejsze do zastosowania, jeśli chodzi o powtarzalność rozpoznania w przypadkach klinicznych. Ogólnie przyjmuje się, że zmiany dotyczą powiększenia jądra, jego zaokrąglenia, przejaśnienia, zbijania się chromatyny w grudki, utraty biegunowości jądra i obecności wydatnych jąderek (ryc. 3).
Ryc.
1. Hiperpiazja prosta. Cewy gruczołowe są zwykle okrągłe lub owalne i
różnią się wielkością, niektóre są rozciągnięte.
Podścielisko jest obfite. Barwienie hematoksyliną i eozvną;
powiększenie x 40.
Ryc.
2. Hiperpiazja złożona. Cewy gruczołowe są stłoczone. Chociaż jest
jeszcze niewielka ilość podścieliska między cewami gruczołowymi, nie
są one ulożone "plecy w plecy", jego ilość jest znacząco
mniejsza. Barwienie hematoksyliną i eozyną; powiększenie x 40
Ryc.
3. Hiperpiazja atypowa. Cewy gruczołowe tworzą struktury ogólnie
podobne do (pokazanych na ryc. 2. ) struktur obecnych w hiperplazji
złożonej. Przy powiększeniu widoczne są jednak nieprawidłowości
jądra, które uzasadniają rozpoznanie hiperplazji atypowej.
Jądra różnią się kształtem, wiele jest powiększonych, ze zbitą
w grudki chromatyną i wydatnymi jąderkami. Barwienie hematoksyliną i
eozyną; powiększenie x 100.
Ryc.
4. Gruczolakorak endometrium
-postać atypowa. Jest to typ wysoko zróżnicowany (stopień I),
bez wzrostu litego. Komórki gruczołowe są stłoczone, z
widocznymi miejscami styku "plecy w plecy". Guz ten nacieka
myometrium i pasemko mięśniowe przebiega na skos przez środek
ilustracji. Komórki nabłonka wykazują zaznaczoną utratę
biegunowości i atypię jądra. Barwienie hematoksyliną i eozyną;
powiększenie x 100.
Inną charakterystyczną cechą jest duża ilość silnie eozynofilnej (kwasochłonnej) cytoplazmy. Aktywność mitotyczna nie jest kryterium rozpoznawczym atypii i nie pozwala na różnicowanie między hiperpiazja atypowa a nieatypową. Wielu badaczy nie zgadza się z tym i traktuje mitozy jako objaw niepomyślny. Stratyfikacja jąder w cewach gruczołowych jest przez niektórych badaczy uważana za kryterium rozpoznawcze, mimo że w badaniu specjalnie ukierunkowanym na ten aspekt nie zdołano potwierdzić wartości diagnostycznej tego objawu. Jest to zasadnicza różnica, gdyż wiele zmian z dużym stopniem stratyfikacji, które kiedyś byłyby określane jako "hiperplazja gruczolakowata dużego stopnia", są obecnie, gdy pominięto stratyfikację jako kryterium diagnostyczne, klasyfikowane jako hiperplazja złożona bez atypii. Wielu patologów nie zgadza się z pominięciem znaczenia tych zmian. Hiperplazje złożona i atypowa występują zwykle w ogniskach.
RAK ENDOMETRIUM
ETIOLOGIA RAKA ENDOMETRIUM
Nadmierna stymulacja estrogenami - zarówno endogennymi, jak i egzogennymi -jest przyczyną rozwoju hiperplazji i raka endometrium. W ciągu 30 lat od 1940 roku częstość występowania raka endometrium w USA była właściwie stała, z zauważalnym zwiększeniem się liczby zarejestrowanych przypadków, które wystąpiło w latach 1969-1973. Ta zwiększona częstość występowania choroby współistniała z czterokrotnym wzrostem używania przez kobiety estrogenów w celu złagodzenia dolegliwości przed-i pomenopauzalnych (możliwe jest również, że za wzrost ten odpowiadają estrogeny środowiskowe -powszechnie występujące substancje chemiczne np. w opakowaniach, plombach dentystycznych, pestycydach, jak np. DDT i mające działanie estrogenopodobne - R. K. ) Od 1975 roku przeprowadzono liczne badania z grupami kontrolnymi, obejmujące tysiące pacjentek, w celu zbadania zależności między rakiem endometrium a stosowaniem estrogenów. Mimo krytyki wielu aspektów tych badań oczywiste jest, że względne ryzyko rozwinięcia się raka endometrium u kobiet stosujących estrogeny nie zrównoważone progestagenami zwiększa się w stosunku 6: 12. Liczba ta jest podobna dla kobiet stosujących estrogeny cyklicznie i w sposób ciągły. Dodatkowe podawanie progestagenów przez kilkanaście dni każdego miesiąca zmniejsza ryzyko wystąpienia hiperplazji z około 13% praktycznie do zera, eliminując w ten sposób ryzyko raka.
W terapii kobiet z rakiem piersi szeroko jest stosowany antyestrogenowy lek tamoksyfen. Jest to związek niesteroidowy, który współzawodniczy z estrogenami o dostęp do receptorów estrogenowych. U kobiet w wieku rozrodczym ma on więc działanie antyestrogenowe, u kobiet po menopauzie, które mają obniżone stężenie estrogenów, ma słabe działanie estrogenowe. Liczne, prowadzone w ostatnich latach badania wykazały, że podawanie tamoksyfenu jest związane z 2 do 4-krotnym zwiększeniem się ryzyka wystąpienia raka endometrium, jak również z występowaniem innych zmian endometrialnych, szczególnie polipów z różnymi typami nabłonka metaplastycznego 3, 4. Raki te są zwykle we wczesnym stadium rozwoju i mają mały stopień złośliwości.
Rola estrogenów endogennych, jako znaczącego czynnika w etiologii raka endometrium, jest znana od wielu lat, powszechnie uważa się, że kobiety, u których rozwija się rak endometrium, mają konstytucjonalne tendencje do hiperestrogenizmu. Późna menopauza i niska rodność są czynnikami wpływającymi na zwiększenie ogólnej ekspozycji na działanie estrogenów, niepłodność jest zaś związana z cyklami bezowulacyjnymi. Otyłość, nadciśnienie i cukrzyca były często uważane za czynniki ryzyka częstszego występowania raka endometrium, na równi z tak rzadkimi patologicznymi źródłami endogennych estrogenów, jak thecoma (otoczkowiak) i guz z komórek ziarnistych jajnika.
Rola otyłości w rozwoju raka endometrium okazuje się skomplikowana i daleko jest jeszcze do jej dokładnego wyjaśnienia. Związek ten u kobiet po menopauzie jest zwykle tłumaczony zwiększoną aromatyzacją androgenów do estrogenów przebiegającą w tkance tłuszczowej.
Zostało stwierdzone, że od 1/3 do 3/4 kobiet z rakiem endometrium ma nadciśnienie, jednak związek między rakiem endometrium a nadciśnieniem może być jeszcze jednym czynnikiem potwierdzającym zależność raka endometrium i otyłości. Z pewnością taki związek istnieje, ale nie jest on tak silny wówczas, gdy dane obrazujące powiązanie występowania raka endometrium z nadciśnieniem zostaną skorygowane, z uwzględnieniem poprawki na występowanie u tych kobiet otyłości.
Oprócz tego oczywiste jest, że działanie czynników wpływających na zwiększenie ryzyka rozwoju raka endometrium kumuluje się 5. Oznacza to, że kobieta otyła, która nie rodziła, jest narażona na większe ryzyko, jeśli jeszcze jest poddana hormonalnej terapii zastępczej z zastosowaniem samych estrogenów, nie zrównoważonych progestagenami.
Wszystkie osiągalne dane epidemiologiczne, histologiczne i środowiskowe sugerują, że istnieją dwie różne postacie choroby. Jedna występuje u młodszych kobiet, w wieku okołomenopauzalnym, i jest zależna od estrogenów jak opisano powyżej, oraz druga, bardziej złośliwa, występująca u kobiet starszych, u których nie stwierdza się wymienionych wyżej czynników "konstytucjonalnych", w której guzy nie są zależne od estrogenów6. U pacjentek z pierwszej grupy czas trwania choroby jest dłuższy, guzy mają niższy stopień złośliwości, mniejszą tendencję do przerzutów drogami limfatycznymi i dużą wrażliwość na progestageny. Mogą współistnieć z występowaniem raków jajnika, piersi i odbytnicy, a rokowanie jest zwykle pomyślne. W przeciwieństwie do tej postaci, u pacjentek z drugiej grupy przebieg choroby jest krótki, guzy mają większy stopień złośliwości, występuje głębsze naciekanie myometrium, większe ryzyko rozprzestrzeniania się drogami limfatycznymi, a wrażliwość na progestageny jest mała. Nie stwierdzono związku z występowaniem innych guzów. W grupie tej rokowanie jest gorsze. Oprócz tego, w grupie pierwszej, w pozostałej części endometrium często stwierdza się hiperplazję, podczas gdy w grupie drugiej endometrium jest w zaniku. Okres przeżycia 5-letniego wynosi odpowiednio 86% dla pierwszej i 59% dla drugiej grupy, a 10-letniego odpowiednio 76 i 55%.
HISTOPATOLOGIA RAKÓW ENDOMETRIUM
Wśród raków występujących w endometrium wyróżniono liczne podtypy w zależności od budowy histologicznej. Oto obecna klasyfikacja według ISGP/WHO:
Raki endometrialne:
- Typowe raki endometrialne (60% wszystkich)
- Raki ze zróżnicowaniem płaskonabłonkowym (25% wszystkich)
- wysokozróżnicowany-adenoacanthoma niskozróżnicowany - adenosquamous carcinoma
- Raki wydzielnicze
- Raki rzęskowe
- Serous papillary adenocarcinoma - surowiczy gruczolakorak brodawczakowaty
- Clear cell adenocarcinoma - gruczolakorak jasnokomórkowy
- Mucinous adenocarcinoma - gruczolakorak śluzowaty
- Squamous cell carcinoma - rak płaskonabłonkowy
- Undifferential carcinoma - rak niezróżnicowany
- Mixed carcinoma - rak mieszany, zawierający ponad 10% komórek o innej budowie niż podstawowa masa guza (według starej klasyfikacji-zawierający niedojrzałe komórki tkanki mezodermalnej, np.: chrząstki, mięśni poprzecznie prążkowanych - R. K. ).
Około 60% raków to typowe guzy endometrialne, inne występują rzadziej. Oprócz guzów ze składową płaskonabłonkową, które stanowią następne 25% przypadków, kolejne pod względem częstości występowania są guzy surowicze i jasnokomórkowe. Wszystkie inne podtypy są stosunkowo rzadkie i nie będą tutaj opisane. Ponieważ raki śluzowate i czyste formy raków płaskonabłonkowych są postaciami występującymi powszechnie w szyjce macicy, przed postawieniem rozpoznania guza śluzowatego czy płaskonabłonkowego endometrium należy wykluczyć możliwość, że wywodzi się on z szyjki macicy. O guzach mieszanych nie można powiedzieć, że są rzadkie i chociaż znaczenie prognostyczne niewielkich ilości komórek raka o większej złośliwości nie jest poznane, to duża liczba przykładów "wziętych z życia" sugeruje, że nawet małe ilości takich komórek wchodzących w skład guza, zwiększają stopień jego złośliwości. Obecność komórek raka surowiczego lub jasnokomórkowego jest istotna dla rozpoznania i powinna być uwzględniona w opisie histopatologicznym.
RAK ENDOMETRIALNY
Rak endometrialny (ryc. 4) ma utkanie gruczołowe, ogólnie przypominające takie, jakie występuje w czasie fazy rozrostowej prawidłowego cyklu, chociaż często widoczne jest skrajnego stopnia skupienie cew gruczołowych i utkanie sitowate. Prawie zawsze widoczne jest wielowarstwowe ułożenie komórek nabłonka. Poszczególne komórki nabłonka są większe od spotykanych w fazie proliferacyjnej. W porównaniu z prawidłowym endometrium komórki rakowe mają bardziej zaokrąglone jądro, chromatynę zbitą w grudki i bardziej wyraziste jąderka (tzw. komórki ciemne -przyp. red). Figury mitotyczne są zwykle obecne, ale w postaciach wysoko zróżnicowanych mogą występować w niewielkiej liczbie. To właśnie te przypadki dobrze zróżnicowanych gruczolakoraków endometrialnych są najtrudniejsze do odróżnienia od cięższych postaci hiperplazji atypowej. Jeżeli guz ma utkanie brodawczakowate lub kosmkowogruczołowe, to musi być różnicowany z rakiem surowiczym i jasnokomórkowym rakiem brodawczakowatym, które są zwykle bardziej złośliwe. W przypadku raka patologiczne zmiany mogą dotyczyć również komórek podścieliska endometrium. Aż w 20% przypadków stwierdza się w podścielisku histiocyty przeładowane lipidami, ale nie ma korelacji między obecnością tych komórek a stopniem złośliwości guza czy czasem przeżycia pacjentki. Zmiana ta jest odpowiedzią na komórki guza, które uległy obumarciu. U około 1/3 pacjentek z rakiem endometrialnym występują również obszary hiperplazji endometrium, co jest czynnikiem wpływającym na prognozowanie, jak opisano to powyżej.
Gruczolakoraki endometrialne są podzielone na stopnie - zależnie od proporcji w guzie między tkanką gruczołową a tkanką o utkaniu litym. Stopień l to guzy mające 5% lub mniej tkanki litej. Stopień II to guzy zawierające 6-50%, a stopień III to guzy zawierające ponad 50% tej tkanki. Jeżeli występuje zaznaczona atypia jąder o nieprawidłowościach nieproporcjonalnie dużych w stosunku do charakterystycznych dla danego stopnia struktury guza, wówczas jego stopień jest podwyższany o jeden. Według naszych doświadczeń są to przypadki sporadyczne, a ocena jest subiektywna.
GRUCZOLAKORAK ZE ZRÓŻNICOWANIEM PŁASKONABŁONKOWYM
Około 25% gruczolakoraków trzonu wykazuje ogniskowe zróżnicowanie płaskonabłonkowe. W późnych latach sześćdziesiątych wyróżniano guzy, w których składowa płaskonabłonkową była zróżnicowana w stopniu wysokim, określano je jako "adenoacanthoma" (gruczolakorakowiec) oraz niskim, określane jako "adenosquamous carcinoma" (rak gruczołowy płaskonabłonkowy). Liczne badania potwierdziły znacząco lepsze rokowanie związane z rakiem endometrialnym bez składowych płaskonabłonkowych i adenoacanthoma (około 90% przeżyć 5-letnich) w porównaniu z rakiem gruczołowym płaskonabłonkowym (65%). Chociaż dobrze zróżnicowane składowe nowotworów opisywane są często jako "łagodne" lub nawet jako "metaplazja", to wysoko zróżnicowane elementy płaskonabłonkowe występujące w raku endometrium należy traktować jako wysoce złośliwy rozrost nowotworowy, co wykazano w przypadkach, w których odległe przerzuty zawierały wysoko zróżnicowane elementy płaskonabłonkowe.
Największą trudnością w interpretacji większości badań jest mała powtarzalność stosowanej nomenklatury w odniesieniu do bieżącej klasyfikacji tych guzów. Konieczne jest ustalenie użytecznych kryteriów rozpoznawania zróżnicowania płaskonabłonkowego, tj. takich, aby lite ognisko adenoacanthoma w obrębie raka endometrialnego nie było mylone ze zróżnicowaniem płaskonabłonkowym. Kryteria takie są również konieczne w celu określania różnic pomiędzy poszczególnymi stopniami różnicowania płaskonabłonkowego, co oznacza rozróżnianie między adenoacanthoma a rakiem gruczołowym płaskonabłonkowym. W rzeczywistości w przeprowadzonych na dużą skalę badaniach, w których składowe gruczołowe i płaskonabłonkowe były klasyfikowane niezależnie, stopień zróżnicowania płaskonabłonkowego ściśle odpowiadał zróżnicowaniu części gruczołowej. Dlatego też prognozowanie może opierać się na ocenie samej części gruczołowej. Użyteczność terminów adenoacanthoma i rak gruczołowy płaskonabłonkowy polega na tym, że są one krótkie i określają guzy, w których obie części składowe -gruczołowa i nabłonkowa-mają odpowiednio wysoki lub niski stopień zróżnicowania. Innymi słowy, część gruczołowa wchodząca w skład adenoacanthoma jest zwykle w grupie o niskim stopniu złośliwości, natomiast w raku gruczołowym płaskonabłonkowym znajduje się zwykle w grupie wyższej. Ocena części gruczołowej guza jest znacznie łatwiejsza do klasyfikacji, a wyniki bardziej powtarzalne. Klasyfikacja części gruczołowej jest również bardziej przydatna w przewidywaniu przerzutów do węzłów chłonnych i rokowaniu co do 5-letniej przeżywalności. Co więcej, w badaniach przeprowadzonych w grupach o proporcjonalnym ryzyku (badania w grupach randomizowanych -przyp. red. ) stwierdzono, że stopień złośliwości płaskonabłonkowej części składowej guza nie jest niezależnym czynnikiem prognostycznym7.
W rezultacie badań porównawczych i z powodu trudności w klasyfikacji zmian określanych jako adenoacanthoma czy adenosquamous carcinoma (rak gruczołowy płaskonabłonkowy), zamiast nich ISGP/WHO zaleca używanie terminu "adenocarcinoma with squamous differentation" (gruczolakorak z różnicowaniem płaskonabłonkowym). Klasyfikacja powinna być oparta jedynie na ocenie części gruczołowej. Uważamy, że jeżeli jest używany termin "adenosąuamosous carcinoma" (rak gruczołowy płaskonabłonkowy), to powinien on być stosowany wyłącznie do przypadków guzów, w których elementy płaskonabłonkowe mają nieproporcjonalnie dużą złośliwość cytologiczną, dużą aktywność mitotyczną i rozlegle naciekają podścielisko 3, natomiast termin adenoacanthoma powinien dotyczyć guzów, w których elementy płaskonabłonkowe są jednolicie dobrze zróżnicowane, występują w małych ogniskach, nie wykazują aktywności mitotycznej i nie naciekają podścieliska.
GRUCZOLAKORAK SUROWICZY
Postacie raków surowiczych rozpoznawano w endometrium od wielu lat, ale dopiero w ostatnim dziesięcioleciu doceniono ich wyjątkowo dużą złośliwość °. W porównaniu z chorymi mającymi różne postacie raka endometrialnego, pacjentki z guzami surowiczymi są przeciętnie o 4-10 lat starsze, bardzo rzadko stosowały estrogeny oraz nie miały ani wcześniej, ani obecnie towarzyszącej hiperplazji. Najbardziej uderzającą cechą guza jest jego duża złośliwość; u prawie 75% pacjentek w trakcie operacji stwierdza się guz w lll-IV stadium choroby, a przeszło połowa ma przerzuty do węzłów chłonnych. Nie jest więc zaskakujące, że liczba nawrotów raków endometrium u pacjentek z guzami surowiczymi jest nieproporcjonalnie duża. Nawet minimalne naciekanie myometrium jest zwykle związane z istniejącym już rozprzestrzenieniem się choroby, do którego być może dochodzi na drodze refluksu jajowodowego, z następczym rozsiewem przerzutów do otrzewnej.
Pod względem budowy histologicznej surowicze guzy endometrium są identyczne jak występujące częściej surowicze raki jajników. Mają wygląd zwartych, brodawczakowatych rozgałęzień, ze zwykle szerokimi, grubymi pniami włóknistonaczyniowymi, które niekiedy mogą być cienkie, aż do całkiem delikatnych. Brodawki są pokryte nabłonkiem wielowarstwowym płaskim, układającym się w bardzo charakterystyczne pączki lub kępki, z wieloma grupami oddzielonych komórek, leżących luźno między brodawkami. Jądra mają zwykle cechy dużej złośliwości, z zaznaczonym pleomorfizmem (różnorodność budowy morfologicznej) i olbrzymimi jąderkami. Czasami występują olbrzymie jądra o dziwacznych kształtach. Ciałka piaszczakowate są obecne w około 1/3 przypadków. W dużym odsetku przypadków występuje rozległe zajęcie naczyń i głębokie naciekanie myometrium. Surowicze raki endometrium mają również większą tendencję do rozprzestrzeniania się na szyjkę macicy i dolną część układu moczowego 9. Ogólnie rokowanie u pacjentek z rakami surowiczymi jest złe i wynosi tylko 14% przeżywalności 10-letniej. Mniej niż połowa pacjentek z guzem w stadium l ma dłuższy okres przeżycia.
GRUCZOLAKORAK JASNOKOMÓRKOWY
Raki jasnokomórkowe występują w pochwie, szyjce macicy, jajnikach oraz w endometrium i we wszystkich czterech miejscach mają taką samą budowę histologiczną. Raki jasnokomórkowe stanowią od 3 do 6% raków endometrium. Obraz histologiczny jest bardzo charakterystyczny i trudny do pomylenia zarówno ze względu na różnorodność utkania, jak i na jego specyficzny wygląd. Mogą mieć one budowę brodawczakowatą, gruczolakowatą, litą i kanalikowotorbielowatą, ale większość raków jasnokomórkowych to guzy złożone z mieszaniny co najmniej dwóch powyższych struktur. Komórki nabłonkowe otaczające torbiele w częściach kanalikowotorbielowatych często zawierają bardzo małą ilość cytoplazmy, a więc powiększone, pleomorficzne jądro wydaje się wnikać do ich światła, dając obraz "ćwieka". Jednak najbardziej znamiennym objawem diagnostycznym w raku jasnokomórkowym jest jasna cytoplazma w wielu komórkach (chociaż niekoniecznie w większości), w cytoplazmie nie ma nic, co wybawiałoby się hematoksylinąi eozyną. Glikogen, obecny w komórkach, jest wypłukiwany podczas procesu utrwalania. Mucyna, jeżeli jest obecna, występuje tylko w świetle gruczołów wytworzonych przez komórki jasne. W cytoplazmie nie ma nic. Zwykle zaznaczony jest pleomorfizm jądrowy, a guzy należą do grupy o dużym stopniu złośliwości jądrowej, z częstymi figurami mitotycznymi. Klasyfikacja strukturalna jest trudna, gdyż budowa guza nie jest strukturalnie związana z żadną tkanką, z którą mogłaby być porównywana. Jasnokomórkowy rak endometrium występuje u kobiet starszych w porównaniu z kobietami chorującymi na raka endometrialnego i wiąże się z gorszym rokowaniem.
powrót do listy numerów archiwalnych
Piśmiennictwo
1. Scully BE, Bonfiglio TA, Kurman RJ. Silverberg. SG, Wilkinson EJ Histological typing of female tract tumours World Organization International Histological Classification of Tumours Berlin: Springer-Verlag, 1994
2. Anderson MC. Butler EB, Chamberlain GV Oestrogen replacement and endometrial cancer A statement by the British Gynaecological Cancer Group Lancet 1981, l- 1359-1160
3. Assikis VJ, Jordan VC A realistic assessment of the association between tamoxifen and endometrial cancer. Endocr-Rel Cancer 1995, 2: 255-241
4. Ismail SM. Pathology of endometrium treated with tamoxifen J Clin Pathol I994; 47- 827-833
5. Davies JL, Rosenhein NB, Antumes CMH. Stolley PDA A review of the risk factors for endometrial carcinoma Obstet Gynecol Surv 1981, 36 107-111
6. Bokhman JV Two pathogenetic types of endometrial carcinoma Gynecol Oncol 1983; 10-17
7. Zaino RJ, Kurman R, Herbold D, et al The significance of squamous differentiation endometrial carcinoma: data from a Gynecology Oncology Gropu study Cancer 68: 2293-2302
8. Silverberg SG, Kurman RJ Tumours of the uterine corpus and gestational trophoblaste disease Washington- Armed Forces Institute of Pathology. 1992
9. Longacre TA Kempson RL, Hendrickson MR Endometrial hyperplasia metaplasia carcinoma In: Fox H, Wells M (eds) Haines and Taylor Obstetrical and Gynaecogical Pathology 4th ed Edinburgh Churchill Livingstone 1995: 421-510