powrót do spisu treści

powrót do listy numerów archiwalnych

powrót do strony głównej

Leczenie osteoporozy

Bifosfoniany alternatywą dla hormonalnej terapii zastępczej

C. Parker i D. Hosking, City Hospital, Nottingham, Wielka Brytania. Tłumaczył Arnold Bartłomiejczyk

WPROWADZENIE

Osteoporoza to zmniejszenie masy kości, z naruszeniem integralności jej mikroarchitektury, prowadzące do większej podatności na złamania. Chociaż dotyczy ona głównie kobiet w wieku postmenopauzalnym, u których po zakończeniu miesiączkowania dochodzi do przyśpieszenia utraty masy kostnej, to spotykamy się z tym problemem u kobiet młodszych oraz wśród mężczyzn. W ścisłym znaczeniu osteoporozę definiuje się jako stan, w którym gęstość mineralna kości (bone mineral density - BMD) jest niższa od 2, 5 - standardowego odchylenia (SD) poniżej średniej wartości zmierzonej w młodej, zdrowej populacji. Osteopenia nazywamy stan, w którym utrata składników mineralnych kości jest w granicach 1-2, 5 SD w stosunku do średniej u zdrowych młodych ludzi. ¹

ZAPOBIEGANIE I LECZENIE

Prawidłowa terapia osteoporozy polega z jednej strony na ocenie różnych czynników umożliwiających zmniejszenie szybkości jej nasilania się, z drugiej zaś na leczeniu już rozwiniętej choroby. Obie te drogi będą prowadziły do ostatecznego celu, jakim jest zmniejszenie ryzyka złamań.

Przewaga profilaktyki polega na tym, że zapobiega ona utracie masy kostnej i zachowuje mikrostrukturę kości oraz jej odporność mechaniczną. Chociaż istnieją przekonujące dowody, że hormonalna terapia zastępcza ² może spełnić te warunki, to nie ma pewności, na ile może być skuteczne leczenie zapobiegawcze w grupach zwiększonego ryzyka.

Zaawansowana osteoporoza jest łatwa do rozpoznania ze względu na skłonność do złamań lub niski współczynnik BMD. Chociaż możliwe jest zwiększenie BMD, to nie ma dowodów na to, żeby można było odtworzyć mikrostrukturę kości. Idealną metodą leczenia byłoby odtworzenie struktury kości poprzez stymulację osteoblastów, jednak - jak dotąd - nie mamy odpowiednich ku temu środków. Dlatego też, obecnie kładzie się nacisk na badania inhibitorów resorpcji tkanki kostnej, wśród których najsilniejszy efekt wykazują bifosfoniany. Prowadzą one do wzrostu BMD i zmniejszenia częstości złamań kręgów. Na razie bifosfoniany są środkami dopuszczonymi jedynie do leczenia zaawansowanej osteoporozy, badania nad ich stosowaniem w profilaktyce nadal trwają.

STRUKTURA BIFOSFONIANÓW

Bifosfoniany są analogami pirofosforanów, gdzie sekwencja P-O-P został zmieniona przez łańcuch P-C-P. W efekcie tego, związki te nie ulegają hydrolizie, która jest normalną właściwością wszystkich fosforanów. Wszystkie bifosfoniany mają tę samą strukturę podstawową, ale różnią się łańcuchami bocznymi, które modyfikowane są w szerokim zakresie przez podstawienie biologicznie aktywnych związków o różnej sile działania (ryc. 1).

Bifosfoniany wiążą się z hydroksyapatytami na powierzchni kości. Zjawisko to jest szczególnie nasilone w obrębie nowoformującej się kości narażonej na działanie resorpcyjne komórek osteoklastycznych³. Komórki te działają zarówno poprzez hamowanie mineralizacji kości, jak i przez resorpcję tkanki kostnej. Pirofosforany są naturalnym czynnikiem powstrzymującym demineralizację kości, takie też właściwości posiadają bifosfoniany. Mechanizm ich działania jest jednak bardziej skomplikowany. W pierwszym etapie osteoklasty przylegając do kości, wytwarzają przestrzeń, do której wydzielają jony H+ i proteazy rozpuszczające tkankę kostną. Uwalniane są wtedy bifosfoniany związane z kryształami hydroksyapatytów i powstrzymują resorpcję tkanki kostnej przez bezpośrednie działanie na osteoklasty.

Ryc. 1. Podstawowa struktura bifosfonianów i najczęstsze jej warianty

Po resorpcji osteoblasty deponują osteoid w jamkach kostnych i wiążą bifosfoniany, które pozostają farmakologicznie nieaktywne do czasu następnego cyklu resorpcji kości przez osteoklasty. Wszystkie bifosfoniany w dużych dawkach mają swój udział w mineralizacji kości, ale prowadzone są prace nad nowszymi preparatami o większej mocy, które przy stosowaniu w mniejszych dawkach również zmniejszałyby ryzyko występowania nieprawidłowej ich mineralizacji ⁴.

WPŁYW BIFOSFONIANÓW NA ODNOWĘ TKANKI KOSTNEJ

Każdego roku przebudowie podlega około 10% kośćca. Przebudowa zależy od czynności wielokomórkowej jednostki podstawowej (basie multicellular unit - BMU), która jest odpowiedzialna za jej początek, przebieg i zakończenie (ryc. 2). Cykl rozpoczyna się od aktywacji preosteoklastów, które po osiągnięciu dojrzałości przyczepiają się do powierzchni kości i rozpoczyna się proces resorpcji.

Wytworzona jamka jest wtedy wypełniana przez monocyty-makrofagi, które ją oczyszczają i tworzą warstwę, do której zaczynają przylegać osteoblasty. Aktywność osteoblastów jest prawdopodobnie uzależniona od czynników wzrostowych uwalnianych przez proces resorpcji lub przez monocyty-makrofagi znajdujące się w zresorbowanej jamce. Osteoblasty wytwarzają warstwę materii organicznej (osteoidu), która ulega mineralizacji, w normalnych warunkach zresorbowana kość jest więc natychmiast zastępowana przez nową, co pozwala utrzymać równowagę struktury. U kobiet w wieku postmenopauzalnym w każdym cyklu przebudowy występuje lokalny deficyt, który jest dodatkowo nasilany przez to, że zwiększa się liczba miejsc, w których rozpoczyna się proces przebudowy. Bifosfoniany przywracają tę równowagę, zarówno przez powstrzymywanie procesu resorpcji, jak też przez zmniejszenie skali przebudowy kości.

Istnieje wiele mechanizmów, przyczyniających się do końcowego efektu osiąganego poprzez działanie bifosfonianów. Niektóre działają krótkotrwale, działanie innych jest długofalowe.

Przy dostatecznie dobrej aktywności osteoblastów straty masy kostnej spowodowane resorpcją będą zmniejszone. Zasięg resorpcji jest wprost proporcjonalny do stopnia przebudowy i będzie zmniejszony podczas terapii bifosfonianami. Wzrost masy kostnej będzie przejściowy i ustanie wtedy, gdy przemiana kostna osiągnie niższy poziom wraz ze zmniejszeniem obszaru resorpcji.

Ryc. 2 Cykl przebudowy kości

Bifosfoniany wywierają natychmiastowy efekt hamujący osteoklasty, co jest widoczne w badaniach biochemicznych, gdzie gwałtownie obniżają się wskaźniki resorpcji kości⁶. Osteoblasty mają dłuższy czas połowicznego przeżycia niż osteoklasty i chociaż zahamowanie resorpcji spowoduje zmniejszenie zasobów czynników wzrostowych regulujących przebudowę kości, to proces ten przebiega wolniej niż zjawisko resorpcji. Ta różnica relacji czasowych pozwala na względne zwiększenie masy kostnej.

Aktywność tego procesu zmniejsza się w miarę stabilizacji procesu przebudowy.

Podtrzymanie wzrostu masy kostnej może być zapewnione tylko w trakcie leczenia przeciwresorpcyjnego i dostarczania substancji zapewniających równowagę między procesami resorpcji i formowania kości. Zwiększona resorpcja osteoklastyczna jest wynikiem obniżenia stężenia estrogenów⁷ i w tym wypadku bifosfoniany wykazują swoją aktywność jako czynnik hamujący aktywność osteoklastów.

Tworzenie się kości może następować tylko w obrębie istniejących powierzchni kości, w przypadku całkowitej perforacji proces wypełniania jamek po resorpcji już nie następuje. Stan taki, który mógł być pierwotnie stanem przejściowym, staje się wówczas nieodwracalny. Bifosfoniany, zwalniając intensywność przemian kostnych, zmniejszają prawdopodobieństwo perforacji i chronią kości przed ogniskowymi ubytkami.

Stały wzrost masy kostnej można uzyskać tylko za pomocą leczenia antyresorpcyjnego, przez zapewnienie równowagi pomiędzy resorpcja a tworzeniem się kości. Zwiększona głębokość jamek resorpcyjnych jest wynikiem niedoboru estrogenów⁷, a bifosfoniany okazały się środkiem skutecznie ograniczającym resorpcyjną aktywność osteoklastów. Przywrócenie równowagi w przebudowie kości zależy bezpośrednio od tego, czy stymulacja osteoblastów będzie mogła zapewnić uzupełnienie ubytków wywołanych przez resorpcję. Kliniczne badania bifosfonianów dowodzą, że powodują one wzrost masy kostnej, ale, tak jak w przypadku innych leków antyresorpcyjnych, ich działanie jest najbardziej widoczne w pierwszym roku leczenia. Jednak niektóre bifosfoniany wykazują niewielki wzrost siły działania w trakcie wieloletniego stosowania.

BIFOSFONIANY W ZAAWANSOWANEJ OSTEOPOROZIE

Etydronian

Etydronian był pierwszym bifosfonianem stosowanym w zaawansowanej osteoporozie, ale związek ten miał bardzo wąski margines między dawką, która hamuje działanie osteoklastów, a tą, która wpływa już na procesy mineralizacji. Problem ten został rozstrzygnięty dzięki zakrojonym na szeroką skalę badaniom prospektywnym dwóch randomizowanych grup kobiet, które w wieku postmenopauzalnym doznały złamania kręgów (tabela 1)^8-10. Etydronian był podawany w dawce 400 mg/dobę przez 2 tygodnie, następnie podawano wapń przez 14 tygodni w dawce 500 mg/dobę. Cykl leczenia był powtarzany w ciągu 2-3 lat^8-0. W obu badaniach etydronian, w celu zwiększenia jego wchłaniania, podawano 2 godziny przed posiłkiem lub po posiłku. W badaniach tych oceniano również celowość doustnego stosowania związków fosforanowych, podawanych w nadziei, że zwiększą zasób substancji niezbędnych osteoblastom do odtworzenia tkanki kostnej^{9, 10}. Niestety, nie można było wykazać żadnych dodatkowych korzyści wynikających z takiego postępowania.

W obu badaniach uzyskano podobne wyniki w ocenie BMD kości kręgosłupa (przyrost o 5% w ciągu 3 lat) z największym wzrostem w pierwszym roku leczenia. Zmiany BMD kośćca poza kręgosłupem były zróżnicowane, przy czym nie wykazano znaczących różnic BMD kości przedramienia u pacjentek leczonych etydronianem i nie leczonych, ale badanie BMD szyjki kości udowej wykazało zauważalną poprawę (wzrost gęstości o 1, 44%) w grupie kobiet otrzymującej etydronian^{9, 1C}.

Pamidronian

Prowadzone na stosunkowo niewielką skalę badania z doustnym stosowaniem pamidronianu (150 mg/dobę), wykazały, że ciągłe podawanie tego silnego aminofosfonianu powoduje stały roczny wzrost lędźwiowego BMD o 3, 1% (11). Potwierdzono to w badaniach z podwójnie ślepą próbą, w porównaniu z grupą kontrolną otrzymującą placebo¹², i wykazano, że w ciągu 2 lat nastąpił wzrost gęstości kręgosłupa o 8, 2%, krętarza o 5, 4% i całego kośćca o 1, 9%.

Alendronian

Zapobieganie utracie tkanki kostnej w tych miejscach szkieletu, w których najczęściej dochodzi do złamań (kręgosłup, biodro, nadgarstek) jest ważnym czynnikiem leczenia zaawansowanej osteoporozy. Duże, trzyletnie badanie, obejmujące 994 kobiety w wieku postmenopauzalnym, wykazało, że optymalna jest dobowa dawka 10 mg alendronianu i daje 8, 8% wzrost BMD w odcinku lędźwiowym kręgosłupa (przyrost tkanki kostnej i zapobieganie utraty masy kostnej) oraz znaczący przyrost masy kostnej w szyjce kości udowej (5, 9%), krętarzu (7, 9%) i środkowej części przedramienia (2, 2%)¹³.

Inne bifosfoniany

Opublikowane dane na temat działania klodronianu, tiludronianu, rysedronianu i ibandronianu dotyczą, jak na razie, okresów od 6 do 12 miesięcy. Żaden z powyższych związków nie został jeszcze w Wielkiej Brytanii dopuszczony do stosowania w leczeniu osteoporozy.

Cykliczne podawanie klodronianu w dawce 400 mg/ dobę w ciągu 30 dni z 60 dniami przerwy dało po rocznym leczeniu 6% przyrost masy kostnej kręgosłupa¹⁴.

Skuteczność bifosfonianów w zapobieganiu występowania osteoporozy w wieku postmenopauzalnym sprawdzano w dwóch badaniach kontrolnych z podwójnie ślepą próbą, w grupach kontrolnych, w których podawano placebo. Pierwsze badanie (15) dotyczyło randomizowanej grupy 76 zdrowych kobiet do 10 lat po menopauzie. Podawano im 100 mg/dobę tyludronianu w ciągu 6 miesięcy, a następnie placebo przez kolejne 6 miesięcy. W ciągu 12 miesięcy nastąpił wzrost kręgowego BMD o 3, 43% w porównaniu z grupą otrzymującą tylko placebo. W dwuletnich badaniach rysedronianu, 111 kobiet do 5 lat po menopauzie, w randomizowanych grupach, otrzymywało lek w dawce 5 mg/dobę, taką samą dawkę w sposób cykliczny (codziennie przez pierwsze 2 tygodnie miesiąca i placebo przez kolejne 2 tygodnie) lub tylko placebo¹⁶. W kręgosłupie lędźwiowym kobiet otrzymujących tylko placebo stwierdzono ubytek masy kostnej 4, 3%, w porównaniu z ubytkiem 1, 7% u kobiet, które dostawały lek w sposób ciągły. Grupa leczona cyklicznie uzyskała wzrost o 4, 1%.

Ostatnio opublikowano wstępne dane badań ibandronianu, który jest bifosfonianem trzeciej generacji. W randomizowanej grupie 141 kobiet w wieku postmenopauzalnym, w badaniu z podwójnie ślepą próbą z grupą kontrolną otrzymującą placebo¹⁷, w grupach badanych podawano dawki od 0, 25 do 5 mg/dobę ibandronianu. Określono optymalną dawkę wynosząca 2, 5mg/dobę. U pacjentek, które otrzymywały taką dawkę, uzyskano znamiennie (p < 0, 001) wysokie przyrosty masy kostnej kręgosłupa (4, 8%), biodra (2, 0-3, 3%) i przedramienia (0, 9%).

ZMNIEJSZENIE LICZBY NOWYCH ZŁAMAŃ

Podstawowym celem leczenia utrwalonej osteoporozy jest zmniejszenie częstości występowania złamań. Aby badania były statystycznie znamienne, należy obserwować duże grupy pacjentek, przez długi okres czasu. Jak na razie, żadne przeprowadzone badania nie spełniły tych warunków.

Wzrost masy kostnej i dowody na to, że w trakcie leczenia bifosfonianami dochodzi do wzrostu odkładania się tkanki kostnej¹⁸ pozwalają oczekiwać, że nastąpi zmniejszenie liczby złamań. Różne badania podkreślają ochronną rolę bifosfonianów. Niektóre sugerują, że największe zmniejszenie liczby złamań występuje u kobiet z wyjściowo niską gęstością kości. Ponieważ kryteria oceny stopnia osteoporozy i złamań różnią się znacząco w poszczególnych badaniach, trudne jest przeprowadzenie bezpośrednich porównań.

W dwóch badaniach nad zastosowaniem etydronianu^8-20, w celu prześledzenia występowania i rozwoju złamań kręgów, zastosowano ilościową ocenę stopnia deformacji kręgów, dokonywaną przez jednego radiologa. Ostatnio, aby zwiększyć dokładność pomiaru wysokości kręgów, zastosowano program komputerowy.

Wczeniejsze badania etydronianu⁸, pomimo że przeprowadzono je na niewielkim materiale, obejmowały grupę pacjentek z ciężką osteoporozą, ze szczególnie wysokim odsetkiem złamań. Chore leczone etrydonianem przez ponad 150 tygodni miały o 58% mniej złamań w porównaniu z grupą kontrolną, chociaż było to statystycznie znamienne tylko w grupie leczonej od 60 do 150 tygodni.

W bardziej liczebnych badaniach^9-10 złamania kręgów wystąpiły z częstością 86 na 1000 u pacjentek leczonych etydronianem, w porównaniu do 117 na 1000 w grupie chorych otrzymujących placebo. Tu również, mimo sugerowanego działania ochronnego, nie wykazano, aby różnica ta była statystycznie znamienna, jeżeli zsumowano by wszystkie grupy (placebo/fosforany lub placebo etydronian). Jednakże, analizując podgrupę pacjentek zwiększonego ryzyka (BMD poniżej 50 percentyla w badanej populacji i trzy lub więcej złamań kręgów), w grupie leczonej etydronianem liczba złamań kręgów była statystycznie znamiennie niższa (228/1000 pacjentek), niż w grupie nie leczonej etydronianem (412/1000 pacjentek) (p < 0, 05).

W dużym badaniu oceniającym skuteczność alendronianu¹¹ ograniczenie watrości uzyskanych wyników wynika z tego, że uśredniono wyniki u pacjentek otrzymujących od 5 do 20 mg preparatu na dobę. Chociaż nowe złamania występowały rzadko (17 kobiet na 526 leczonych alendronianem i 22 na 355 w grupie otrzymującej placebo) stwierdzono, że oznacza to obniżenie częstości złamań o 48% (p = 0, 03) w grupie leczonych w porównaniu z grupą kontrolną. W innych próbach badano kobiety o najniższym poziomie BMD z największą częstością występowania nowych złamań. W ocenie złamań, innych niż złamania kręgów, zauważono tendencję do obniżania się ich częstości podczas stosowania alendronianu, ale nie osiągnięto poziomu znamienności statystycznej.

Obecnie prowadzone są zakrojone na szeroką skalę badania rysedronianu, tyludronianu i alendronianu w celu potwierdzenia ich skuteczności w zapobieganiu złamaniom kości. Jest to szczególnie istotne w innych złamaniach niż złamania kości kręgosłupa, stanowiących znaczny odsetek urazów.

PRAKTYCZNE ASPEKTY LECZENIA BIFOSFONIANAMI

Badania wstępne i monitorowanie odpowiedzi na leczenie

Dokładny wywiad chorobowy i podstawowe badanie lekarskie są zwykle wystarczające, aby wykluczyć inne stany chorobowe, które - oprócz menopauzy -mogą być przyczyną osteoporozy (osteomalacja, przerzuty raka, nadczynność przytarczyc). Nie ma wątpliwości, że szpiczak lub przerzuty raka mogą dawać objawy podobne do występujących w osteoporozie. Należy wykonać badania podstawowe krwi, ocenić stężenia fosforanów, wapnia, kreatyniny, wykonać próby wątrobowe, testy czynnościowe tarczycy i inne, takie, jakie wydają się konieczne po przeprowadzeniu badań podstawowych.

Badanie gęstości kości mierzone radiologicznie metodą absorpcjometrii promieni rentgenowskich (dual energy X-ray absorptiometry - DEXA) pozwala na wykrycie w części lędźwiowej kręgosłupa zmian rzędu ± 3, 5%. Można to porównać z roczną utratą 2% masy tkanki kostnej w nieleczonej osteoporozie, albo z przyrostem około 3% rocznie w trakcie leczenia bifosfonianami. Okresowe badania co 2 lata są na ogół wystarczające dla oceny osteoporozy. Ciągłe udoskonalanie metod biochemicznych oceny metabolizmu i procesów przebudowy w tkance kostnej umożliwi w niedalekiej przyszłości na ich zastosowanie w wybranych przypadkach osteoporozy.

Podawanie bifosfonianów

Żaden z tych związków nie jest dobrze wchłaniany z przewodu pokarmowego, co jeszcze jest zmniejszane przez pokarm, szczególnie o dużej zawartości wapnia. Dotyczy to również środków zobojętniających, zawierających wapń, magnez i aluminium. Bifosfoniany podrażniają górny odcinek przewodu pokarmowego, ale można to zminimalizować popijając je dużą ilością wody. Opróżnienie żołądka jest wolniejsze w pozycji leżącej, dlatego bifosfoniany nie powinny być zażywane przed położeniem się do łóżka.

Etydronian jest podawany w cyklach 400 mg/dobę przez 14 dni, po czym podaje się 500 mg węglanu wapnia przez 16 dni. Oba leki są sprzedawane w jednym opakowaniu, a powyższy cykl jest powtarzany przez 4 lata. Wkrótce dostępna będzie ocena rezultatów dłuższej kuracji. Rekomendujemy stosowanie etydronianu 2 godziny przed jedzeniem. Węglan wapnia może być przyjmowany o każdej, dogodnej porze dnia.

Alendronian podaje się codziennie w dawce 10 mg, przynajmniej 30 minut przed śniadaniem. Uzupełnianie wapnia nie jest postępowaniem rutynowym, ale pacjentki powinny zwiększyć podaż tego pierwiastka w diecie. Jeżeli podaje się wapń, to trzeba go stosować w godzinach późniejszych. Bifosfoniany są wydalane przez nerki, a alendronian jest przeciwwskazany u pacjentek ze wskaźnikiem filtracji kłębkowej (GFR) poniżej 35 ml/min (odpowiada to stężeniu kreatyniny w surowicy 170 umol/l.

Dotychczasowe dane obejmują okres 3 lat, ale badania nad wieloletnim stosowaniem bifosfonianów są już w toku.

CZAS TRWANIA LECZENIA

Krótkoterminowe badania (12 miesięcy) bifosfonianów wykazały, że po ich odstawieniu ustaje hamowanie resorpcji kości i w ciągu 6-12 miesięcy wartości wracają do stanu przed leczeniem⁶, chociaż pomiary gęstości kręgosłupa lędźwiowego pozostają względnie stabilne. Może być to wyrazem względnej niewrażliwości DEXA stosowanej do wykrywaniu małych zmian BMD, a także faktu, że dla oceny wyników zaprzestania terapii bifosfonianami potrzebne są dłuższe badania. Najważniejsze jest stwierdzenie, czy stopień utraty tkanki kostnej po terapii bifosfonianami jest taki sam, czy mniejszy niż przed leczeniem.

PODSUMOWANIE

Bifosfoniany są silnymi lekami antyresorpcyjnymi stosowanymi w leczeniu utrwalonej osteoporozy i -jak wykazano - powodują wzrost masy kostnej we wszystkich ważnych lokalizacjach złamań (kręgosłup, biodro, nadgarstek). Zwiększa się ilość wapnia w organizmie, powodując raczej wzrost kości niż jego redystrybucję w obrębie szkieletu. Towarzyszy temu zmniejszenie częstości występowania złamań kręgosłupa, ale potrzebne są znacznie szersze badania, aby stwierdzić, czy bifosfoniany mają, oprócz kręgów, również wpływ na zmniejszenie częstości złamań w szyjce kości udowej i innych kościach. Nasilenie działania antyresorpcyjnego zwiększa różnicę rniędzy efektami pożądanymi i niepożądanymi, wpływając na wzrost bezpieczeństwa i skuteczności. Obecne stosowane metody leczenia polegają na podawaniu ciągłym, ale nie jest pewne, czy podawanie cykliczne lub przerywane nie okaże się bardziej opłacalne.

powrót do spisu treści

powrót do listy numerów archiwalnych

powrót do strony głównej

Piśmiennictwo

1. Who Study Group. Assessment of fracture risk and its application to screrning for post-menopausal osteoporosis. World Health Organization Technical Report Series K43

2. Lindsay R, Aitken JM, Anderson JB, Hart DM, MacDonald EB, Clark AC Long term prevention of post-menopausal osteoporosis by oestrogens. Lancet 1976; (i): 10. 18-1041

3. Sato M, Grasser W, Endo N, Akins R et al. Bisphosphonate action. Alendronate localisa-lion in rat bone and effects on osteoclast structure. Clin Invest 1991; 88: 2095-2105

4. Fleisch H. New bisphosphonates in osteoporosis. Osteoporosis Int 1993; Suppl 2: 515-522

5. Partiff AM. Mundy OR. Roodman GD. Hughes DE, Boycc BF. A new model for the regulations of bone resorption, with particular references to the effects of bisphosphonales. J Bone Miner Res 1996; 11: 15; 1-159

6. Chstnut CH, McCIung MR, Ensrud KE et al. Alendronate treatment of the post-menopnusal woman: effects of multiple dosages on bone mass and bone remodelling. Am J Med l995; 99: 144-152

7. Mosekilde L. Weisbrode SE, Safron JA et al. Calcium restricted ovariectomized Sinclair S-I minipigs: An animal model for osteopenia and trabccular plate perforation. Bone v1993; 14: 379-382

8. Storm T. Thamsborg G. Steiniche T, Genant HK, Sorensen OH Effect of intermittent cyclical etidronate therapy on bone mass and fracture rate in women with post-menopausal oseoporosis N Engl J Med 1990; 322: 1265-1271

9. Watts NB, Harris ST, Genant HK, Waschich RD et al. Intremittent cyclical etidronate treatment of post-menopausal osteoporosis N Engl J Med 1990; 123: 73-79

10. Harris ST, Walls NB. Jackson RD, Genant HK et al Four year study of intermittent cyclic etidronate of post-menopausal osteoporosis: three years of binded therapy- followed by one year open therapy. Am J Med 1993, 95: 557-567

11. Valkerna R Vismans F-J FE, Papapoupulos SE, Pauwels EKJ, Bijvoct OLM. Maintained improvement in calcium balance and bone mineral content in patients with osteoporosis treated with the bisphosphonate APD. Bone and Minerał 1989; 5: 183-192

12. Reid IR. Wattie DJ, Evans MC, Gamble GD et al. Continous therapy with pamidronate a potem bisphosphonate in post-menopausal osteoporosis- J Clin Endocrinol Metab 1994; 79: 1595-1599

13. Liberman UA. Weiss SR. Broll J, Minnie HW et al. Effects of oral alendronate on bone minerał density and the incidence of fractures in post-menopausal osteoporosis. N Engl J Med 1995; 333: 1433-1437

14. Giannini S, D' Angelo A. Malvasi L et al. Effects of one-year cyclical treatment with clodronate on post-menopnusal bone loss. Bone 1993; 14: 137-141

15. Reginster JY, Derosiy R, Denis D, Collette J et al. Prevention of post-menopausal bone loss by tiludronate. Lancet 1989; 79: 1469-1471

16. Johnston CC Jr. Bekker PJ, van den Ouweland F et; al Risedronate prevention of bone loss in early post-menopausal women Calcif Tissue Int 1995; 56: 494 (Abstract)

17. Ravn P, Clemmesen B, Riss BJ, Christiansen C. The effect on bone mass and bone markers of different doses of ibandronate - a new bisphosphonate for prevention and treatment of post-menopausal osteoporosis. A I-ycar, randomised, double-blind, placebo-controllcd dosc-finding study. Bone 1995; 17: 616 (Abstract)

18. Balena R Toolan BC, Shea M. Markatos A et al. The effects of 2 year treatment with the aminobisphosphonate alendronate on bone metabolism. bone histomorphometry and bone strenght in ovariectomised non human primates. J Clin Invest 1993; 92: 2577-2586

19. Gertz BJ, Holland SD, Kline WF, Matuszewski BK, Porras AG. Clinical pharmacology of alendronale sodium. Osteoporosis Inl 1993; Suppl 3: SI 3-16

powrót do spisu treści

powrót do listy numerów archiwalnych

powrót do strony głównej