powrót do spisu treści

powrót do listy numerów archiwalnych

powrót do strony głównej

Hormonalna terapia zastępcza: wybór sposobu zapobiegania chorobie wieńcowej serca i osteoporozie

Holly L. Thacker, MD, Ohio State University Tlumaczył Arnold Bartłomiejczyk. This article was reprinted from Medscape Women's Health 1(6), 1996; http: //www. medscape. com/; Copyright © 1996, Medscape, Inc.

ABSTRAKT:

Okres menopauzy wiąże się ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia osteoporozy i choroby wieńcowej serca. Pojawienie się menopauzy jest znakomitą okazją do oceny ogólnego stanu zdrowia kobiety, podjęcia decyzji o zastosowaniu hormonalnej terapii zastępczej (HTZ) czy innego leczenia, mającego na celu zmniejszenie objawów menopauzalnych, ograniczenie utraty masy kostnej i obniżenie ryzyka zawału serca. W zależności od indywidualnych potrzeb HTZ może być stosowana z dużym zróżnicowaniem dawek i schematów postępowania. Jeżeli HTZ jest przeciwwskazana lub nie jest dobrze tolerowana, leczenie osteoporozy można prowadzić stosując dwa alternatywne środki: alendronian i kalcytoninę łososiowa [Medscape Women's Health 1(6), 1966. Medscape, Inc. ]

WPROWADZENIE

Chociaż menopauza nie jest chorobą, to wiąże się ona z występowaniem fizjologicznych dolegliwości i takimi objawami, jak uderzenia gorąca czy atrofia pochwy. Wiąże się z nią również zwiększone ryzyko wystąpienia osteoporozy i choroby wieńcowej serca (CAD, Coronary Artery Disease). Pojawienie się menopauzy jest dla lekarza prowadzącego znakomitą okazją do przeprowadzenia całościowej oceny stanu zdrowia i oceny ewentualnych środków potrzebnych do jego zachowania, wśród których rozważyć należy zastosowanie hormonalnej terapii zastępczej (HTZ). W celu zapobiegania osteoporozie jedynie terapia estrogenami została zaaprobowana przez Komisję do spraw Żywności i Leków w USA (FDA - Food and Drug Administration). Estrogeny są również bardzo dobrym środkiem w leczeniu zaawansowanej osteoporozy, chociaż nie wszystkie kobiety dobrze je tolerują. Ostatnio FDA zaaprobowała dwa nowe środki do leczenia osteoporozy: kalcytoninę łososiową w aerozolu donosowym i alendronian sodu.

OCENA KLINICZNA KOBIET W OKRESIE OKOŁOMENOPAUZALNYM

WYWIAD

Kliniczna ocena kobiet w okresie okołomenopauzalnym powinna obejmować szczegółowy wywiad i badanie przedmiotowe, ze szczególnym uwzględnieniem pięciu układów najbardziej narażonych na zmiany: układu sercowo-naczyniowego, kośćca, układu moczowo-płciowego, układu neuroendokrynologicznego i powłok. Pacjentkę należy zapytać, czy miewała uderzenia gorąca, zaburzenia snu, zmienność nastroju i zaburzenia pamięci, zmiany na skórze i zmiany owłosienia, o zwiększoną częstotliwość i uczucie natychmiastowej konieczności oddania moczu, nietrzymanie moczu, dyspareunię i zaburzenia seksualne. Podstawą do całościowej oceny zdrowia kobiety w wieku menopauzalnym jest historia dotychczasowego leczenia ogólnego, ginekologicznego, stosowania leków, jak również przeszłość seksualna i uprawianie ćwiczeń fizycznych. Uwzględniamy również sposób odżywiania się, ze szczególnym uwzględnieniem ilości spożywanych tłuszczów i dostarczanego wapnia.

BADANIE PRZEDMIOTOWE.

Badanie przedmiotowe powinno obejmować pomiary wzrostu, wagi i wielkości ciśnienia krwi. Należy przeprowadzić badanie skóry, tarczycy, piersi, układu sercowo-naczyniowego, brzucha, miednicy małej i odbytnicy.

BADANIA LABORATORYJNE

Należy pobrać wymazy z tarczy i kanału szyjki macicy jako badanie przesiewowe w kierunku raka szyjki. Badania laboratoryjne powinny obejmować poziom cholesterolu całkowitego i cholesterolu HDL (High Density Lipids - lipidy o dużej gęstości -przyp. red). Gdy poziom cholesterolu całkowitego jest podwyższony lub gdy cholesterol HDL jest niski, niezbędne jest wykonanie profilu lipidów po dwunastogodzinnej głodówce, z uwzględnieniem trójglicerydów. ² Wyraźna hipertrójglicerydemia jest u kobiet niezależnym czynnikiem ryzyka choroby naczyń wieńcowych. ³

Do diagnozy menopauzy nie jest konieczna, ale może być przydatna ocena stężeń FSH i estradiolu (E₂). FSH wyższe niż 20 jm/l, a szczególnie przekraczające 100 jm/l, przy poziomach estradiolu niższych niż 20-40 pg/ml, potwierdza zwykle rozpoznanie pierwotnej niewydolności gonad. Ponieważ wartości te u kobiet w wieku menopauzalnym mogą być podobne, rozpoznanie menopauzy zawsze będzie retrospektywne.

Przy podejmowaniu decyzji, czy zastosować hormonalną terapię zastępczą u kobiet po histerektomii (bez wycięcia jajników) przydatne jest określenie poziomów FSH i/lub E2. Ich ocena jest również pomocna w diagnostyce zdrowych, niepalących kobiet, które w okresie menopauzy kontynuowały przyjmowanie tabletek antykoncepcyjnych, gdyż określenie u nich momentu wystąpienia menopauzy może być trudne. Poziom FSH oceniany powinien być piątego dnia w tygodniu bez tabletek. ⁴

U każdej kobiety w wieku okołomenopauzalnym z niespecyficznymi objawami lub zaburzeniami miesiączkowania należy zbadać poziom hormonu tyreotropowego (TSH) w celu oceny czynności tarczycy. Objawy okołomenopauzalne mogą naśladować objawy niedoczynności tarczycy -stanu, którego częstość występowania wzrasta wraz z wiekiem. U kobiet leczonych substytucyjnie tyroksyną badanie poziomu TSH może być pomocne w wykryciu przedawkowania. Stan nadczynności tarczycy związany jest z przyspieszoną utratą tkanki kostnej, co zwiększa ryzyko wystąpienia złamań na tle osteoporozy.

U kobiet po 50. roku życia należy wykonywać coroczne przesiewowe badania mammograficzne. Mammografię u kobiet pomiędzy 40. a 50. rokiem życia wykonuje się w zależności od uznania lekarza, gdyż nie ma zgodności co do wartości badań przesiewowych u kobiet w tej grupie wiekowej. U pacjentek leczonych HTZ okresowe badanie mammograficzne powinno być wykonywane bez względu na wiek.

Densytometria kości biodra i kręgosłupa z mierzeniem absorpcji promieni X metodą DXA (Dual energy X-ray Absorptiometry) (absorpcjometria wiązek promieniowania rentgenowskiego o dwóch różnych energiach), (Ryc. 1) jest zalecana u kobiet w wieku menopauzalnym, u których jej wynik może wpłynąć na rozpoczęcie zastępczej terapii hormonalnej. Chociaż dostępne są inne leki, w zapobieganiu osteoporozie estrogeny pozostają nadal jedynym lekiem aprobowanym przez FDA. ⁶ Na podstawie wywiadu, badania fizykalnego i wyników wybranych testów diagnostycznych można dokonać zindywidualizowanej oceny stanu zdrowia pacjentki.

WPŁYW HTZ NA NARZĄDY

UKŁAD KRĄŻENIA

Ostatnie badania epidemiologiczne mocno podkreślają fakt, że estrogenowa terapia zastępcza (ETZ) może w stopniu znaczącym zmniejszyć u kobiet ryzyko śmierci z powodu chorób układu sercowo-naczyniowego. ⁶ Już sama redukcja śmiertelności sercowo-naczyniowej jest ważnym argumentem przemawiającym za rozważeniem stosowania estrogenowej terapii zastępczej u większości starszych kobiet, szczególnie cierpiących na arteriosklerozę lub będących w grupie wysokiego ryzyka wystąpienia chorób serca spowodowanych arteriosklerozą. ⁷

Skoniugowane końskie estrogeny podawane doustnie obniżają poziom cholesterolu całkowitego i lipoprotein niskocząsteczkowych (LDL) - "złego cholesterolu" tworzącego złogi w naczyniach krwionośnych - i zwiększają poziom lipidów wysokocząsteczkowych (HDL) - "dobrego cholesterolu", który usuwa cholesterol z naczyń krwionośnych. Niestety skoniugowane estrogeny mogą podwyższać poziom trójglicerydów. Stosowany przezskórnie estradiol również obniża zarówno stężenie cholesterolu całkowitego, jak i LDL, ale nie zwiększa poziomu trójglicerydów. Zwiększone poziomy trójglicerydów są zwykle odwrotnie proporcjonalne do poziomu cholesterolu HDL i stanowią u kobiet zwiększony czynnik ryzyka GAD.

Badania w ramach programu Postmenopauzalnego Leczenia Estrogenami z Progestagenami (Postmenopausal Estrogen/Progestin lntervention Trial - PEPI) wykazały, że podawane doustnie skoniugowane estrogeny końskie znacząco obniżają poziom cholesterolu LDL, nawet jeżeli do schematu leczenia dołącza się medroksyprogesteron (MPA) lub progesteron mikronizowany. ⁸ Z badanych czterech schematów leczenia najbardziej korzystny efekt ilościowy, w postaci podwyższenia poziomu cholesterolu HDL, osiągano podając w sposób ciągły 0, 625 mg skoniugowanego estrogenu bez podawania progestagenów, jednak wysoki odsetek hiperplazji endometrium (10% rocznie) powoduje, że monoterapia estrogenowa nie może być stosowana jako schemat leczenia kobiet z zachowaną macicą. We wszystkich czterech schematach uzyskano obniżenie poziomu cholesterolu LDL i obniżenie poziomu fibrynogenu, bez podniesienia ciśnienia krwi i możliwych do wykrycia zmian poziomów insuliny po obciążeniu glukozą. Korzystne zmiany lipidowe związane z HTZ to tylko mała część pozytywnych efektów leczenia w układzie sercowo-naczyniowym. Estradiol obniża napięcie mięśni gładkich i ma bezpośredni, korzystny wpływ na fizjologię naczyń krwionośnych i funkcje śródbłonka naczyniowego. Niektórzy sugerują, że estradiol powoduje zależne od śródbłonka rozszerzenie się naczyń oraz wpływa korzystnie na układ krzepnięcia poprzez obniżenie poziomu fibrynogenu, hamowanie procesu utleniania lipoprotein oraz hamowanie tworzenia się struktur piankowatych związanych z ogniskami arteriosklerozy.

GRUCZOŁY SUTKOWE

Wpływ estrogenowej terapii zastępczej na gruczoły piersiowe wzbudza nieco kontrowersji. Estrogen jest hormonem pobudzającym rozrost komórek i dlatego może powodować wzrost istniejącego już raka piersi. W największych, analizujących wiele czynników, badaniach nad rakiem piersi nie wykazano wzrostu ryzyka raka piersi u kobiet stosujących ETZ w stosunku do tych, które nigdy jej nie stosowały. ⁹ Brak zgodności w wynikach badań dotyczących związku między ryzykiem raka piersi a stosowaniem HTZ może jak na razie być czynnikiem uspokajającym zarówno dla pacjentki, jak i lekarza. Po wielu badaniach epidemiologicznych nadal nie ma jasnych, przekonujących dowodów wskazujących na to, że HTZ zwiększa ryzyko wystąpienia raka piersi. ¹⁰ Kobiety, u których w rodzinie występował w wieku premenopauzalnym rak piersi, zwłaszcza u krewnych pierwszego stopnia (matka, siostra, córka) są w grupie zwiększonego ryzyka, chociaż uważa się, że nie jest ono dodatkowo zwiększone przez stosowanie HTZ. Jeśli chodzi o ryzyko wystąpienia raka piersi, kobiety mogą być zapewnione o bezpieczeństwie terapii zastępczej trwającej krócej niż 5 lat. Długotrwała HTZ może nieznacznie wpłynąć na wzrost ryzyka wystąpienia raka piersi, ale wyniki badań sugerujące ten związek nie są ani jednoznaczne, ani przekonujące.

Ryc. 1 Densytometria wykonywana metodą pomiaru podwójnej absorpcji promieniowania X (DXA) wykorzystuje promieniowanie rtg do mierzenia mineralizacji kości.DXA biodra i kręgosłupa jest użyteczna przy rospoznawaniu oseoporozy związanej z niedoborem estrogenów u kobiet w wieku.

OSTEOPOROZA

Prawdopodobnie największe znaczenie dla sfery socjalnej, ekonomicznej i zdrowia fizycznego ma wpływ niedoboru estrogenów na gęstość kości, co może prowadzić do osteoporozy, choroby, na którą cierpi wiele starszych kobiet. Wśród osób dotkniętych osteoporozą 80% stanowią kobiety, a wśród kobiet 50-letnich ryzyko złamań w późniejszych latach wynosi prawie 40%. ¹¹ Najczęstsze złamania na tle osteoporozy to kompresyjne złamania kręgosłupa, złamania nadgarstka typu Collesa i złamania szyjki kości udowej.

U kobiet osteoporozą może być związana z niedoborem estrogenów, albo może być wynikiem naturalnej, związanej z wiekiem utraty masy kostnej. Masa kośćca wzrasta do 30. -35. roku życia kobiety, po czym stopniowo zmniejsza się. W okresie postmenopauzalnym szybkość utraty masy kostnej zwiększa się, czasami dochodząc do 4-5% rocznie. U wielu kobiet do rozwoju osteoporozy przyczynia się zarówno wiek, jak i niedobór estrogenów.

Klinicznymi czynnikami ryzyka rozwoju osteoporozy są: płeć żeńska, przedwczesna menopauza i występowanie osteoporozy w rodzinie. Kliniczne czynniki ryzyka nie są jednak czułymi wskaźnikami przy określaniu, u których kobiet rozwinie się osteoporozą. Stosowanie estrogenów po menopauzie, czy zetknięcie się z nimi w przeszłości jest silnie związane ze zwiększeniem gęstości kości. ¹² Drugorzędne przyczyny osteoporozy obejmują szpiczaka mnogiego, nadczynność przytarczyc i tarczycy, zespół Cushinga oraz choroby wątroby i dróg żółciowych. Do wystąpienia osteoporozy usposabiają też niektóre leki, szczególnie glikokortykosterydy.

BADANIA W KIERUNKU OSTEOPOROZY

Precyzyjna, jednoznaczna diagnoza osteoporozy wymaga badania tkanki kostnej. Badanie radiologiczne umożliwia jedynie stwierdzenie osteopenii, która może świadczyć o osteoporozie (utracie macierzy kostnej i demineralizacji), jak i o osteomalacji (demineralizacji zależnej od niedoboru witaminy D). Dlatego techniką z wyboru do pomiaru masy kostnej jest metoda DXA kości kręgosłupa i biodra (patrz ryc. 1). Można również oceniać gęstość kości przedramienia czy całego kośćca. Wyniki badania DXA wyrażane są w g/cm ².

Wartości podawane są w porównaniu z danymi kontrolnymi zależnymi od płci i wieku pacjenta oraz z wielkościami stwierdzanymi u ludzi młodych. Wartości prawidłowe mieszczą się w przedziale nie większym niż jedno odchylenie standardowe od wartości średniej stwierdzanej u ludzi młodych. Mała masa kostna lub osteopenia rozpoznawane są przy wartościach w przedziale między 1. a 2. odchyleniem standardowym. Według Światowej Organizacji Zdrowia za osteoporozę uważa się stan, w którym wartości uzyskiwane przy pomiarze jakiejkolwiek kości (kręgosłup, biodro, środkowa część kości promieniowej) są równe lub mniejsze od wartości 2, 5 odchylenia standardowego od średniej, wyznaczonej przy badaniach młodych, zdrowych dorosłych. ¹³ Zastosowanie badania ultrasonograficznego kości piętowej do diagnostyki osteoporozy jest jeszcze w sferze badań doświadczalnych. Badanie mineralizacji kości umożliwia potwierdzenie rozpoznania osteoporozy, ocenę zaawansowania choroby i stopnia utraty tkanki kostnej oraz pozwala na obserwację efektów leczenia. Mała masa kostna jest najbardziej dokładnym pojedynczym wyznacznikiem zwiększonego ryzyka złamania kości. ¹⁴

Rycina 2. Hormonalna terapia zastępcza (HTZ) u kobiety w wieku menopauzalnym, która po usunięciu macicy zgłosiła się w celu zastosowania estrogenowej terapii zastępczej (ETZ), nie tylko z powodu leczenia objawów menopauzalnych, ale również ochrony przed powikłaniami ze strony układu kostnego i sercowo-naczyniowego, związanymi z brakiem estrogenów.

Rycina 3. U pacjentki z zachowaną macicą konieczne jest zastosowanie zastępczej terapii estrogenowo- progestagenowej (Progestin-Estrogen Replacement Therapy - PERT) w celu zapobieżenia rozwinięciu się hiperplazji endometrium związanej z monoterapią estrogenową.

Wartości uzyskane w densytometrii kręgosłupa poniżej jednego odchylenia standardowego od średniej, przyjętej za normę dla ludzi młodych, odpowiadają dwukrotnemu zwiększeniu ryzyka złamań, a w przypadku stwierdzenia tak obniżonej wartości w densytometrii biodra, ryzyko złamania wzrasta 2, 4-krotnie.

Wskazania do badania gęstości kości obejmują występowanie deformacji kręgów i pierwotnych, nieurazowych złamań biodra, kręgosłupa lub nadgarstka, które mogą dostarczyć użytecznych informacji dotyczących narażenia pacjentek na rozwój osteoporozy. Szczególnie ważne jest to w wypadku, gdy wynik badania może wpłynąć na decyzję o ewentualnym rozpoczęciu HTZ. Nie jest zalecane rutynowe badanie mineralizacji kości u wszystkich kobiet w wieku menopauzalnym. Można wykonywać badania biochemicznych markerów przebudowy struktury kości, ale nie są one jeszcze zalecane w rutynowej diagnostyce osteoporozy.

MOŻLIWOŚCI LECZENIA OSTEOPOROZY

Zasadnicze znaczenie ma unikanie sytuacji, w których może dojść do upadku, gdyż może on spowodować złamanie. Leczenie zaawansowanej osteoporozy obejmuje paliatywne stosowanie analgetyków, fizykoterapię i ćwiczenia fizyczne. W celu zmniejszenia utraty masy kostnej, a przez to ograniczenia ryzyka rozwoju osteoporozy, stosuje się uzupełnianie diety związkami wapnia (1, 5 g dziennie u kobiet po 55 roku życia nie stosujących HTZ i 1, 0 g dziennie u kobiet przyjmujących estrogeny) oraz podawanie witaminy D (400-800 jm dziennie). Farmakologiczne leczenie zaawansowanej osteoporozy obejmuje ETZ, stosowanie bifosfonianów (alendronian sodu) lub kalcytoniny łososiowej (parenteralnie lub w postaci aerozolu donosowego).

Parenteralne podawanie kalcytoniny łososiowej wskazane jest przy leczeniu hiperkalcemii, choroby Pageta oraz osteoporozy postmenopauzalnej. Kalcytonina jest stosowana od niemal 20 lat i jak wykazano, wpływa na przyrost masy kostnej kręgów. Obecnie w Stanach Zjednoczonych dostępna jest kalcytonina w aerozolu donosowym, stosowana u kobiet 5 lub więcej lat po menopauzie, z udokumentowaną niską masą kostną. W tej postaci jest ona łatwiejsza w użyciu i tańsza, niż podawana w iniekcjach. Skuteczność działania kalcytoniny opiera się na wzmożeniu mineralizacji kości kręgosłupa. Okazuje się, że ma ona również działanie analgetyczne łagodząc bóle związane z mikrozłamaniami. Może to być korzystne ze względów klinicznych, chociaż nie jest wskazaniem zaaprobowanym przez FDA. Podawanie w zastrzykach może wywoływać nudności, uderzenia gorąca, a czasami reakcje alergiczne. Podawanie donosowe może być związane z objawami miejscowymi i rzadko, z owrzodzeniem śluzówki nosa. Podaje się 200 jm dziennie do jednego nozdrza naprzemiennie, co drugi dzień.

Do najnowszej klasy leków przeznaczonych do leczenia zaawansowanej osteoporozy należą bifosfoniany. Wiążą one hydroksyapatyty - związki mineralne wchodzące w skład macierzy kostnej. Są silnymi inhibitorami procesu resorpcji kości, o długim okresie połowicznego rozpadu. Jedynym zaaprobowanym przez FDA bifosfonianem do stosowania w leczeniu osteoporozy jest alendronian sodu. Wpływa on na zmniejszenie utraty masy kostnej i, co najważniejsze, obniża częstość złamań kręgów i biodra. Ze względu na niską przyswajalność przy stosowaniu doustnym, powinien być podawany rano, co najmniej 30 minut przed posiłkiem czy zażyciem innych leków i popijany tylko szklanką przegotowanej, nie mineralnej wody. Eliminacja leku następuje wyłącznie przez nerki. Lek gromadzi się w tkance kostnej. Najczęstszym działaniem ubocznym alendronianu jest podrażnienie przewodu pokarmowego. Ze względu na możliwość podrażnienia przełyku, przez 30 minut po przyjęciu alendronianu pacjentka nie powinna przebywać w pozycji leżącej. W leczeniu zaawansowanej osteoporozy stosuje się alendronian (Fosamax) w dawce doustnej 10 mg raz na dobę, z odpowiednią suplementacją związkami wapnia i witaminą D, zalecając również gimnastykę. Ze względu na brak dostatecznych doświadczeń klinicznych ze stosowaniem alendronianu nie zaleca się podawanie go razem z innymi lekami antyresorpcyjnymi, jak np. HTZ. Jak na razie jednak, łączonej terapii, alendronianem z estrogenami nie przypisano żadnych skutków ubocznych. Nie zbadano jeszcze bezpieczeństwa leczenia trwającego ponad 4 lata, ale prowadzone są rozległe badania. Alendronian jest przeciwwskazany u chorych z niewydolnością nerek i chorobami przewodu pokarmowego, szczególnie z czynną chorobą wrzodową.

CELE I SCHEMATY STOSOWANIA HORMONALNEJ TERAPII ZASTĘPCZEJ

Długotrwała zastępcza terapia estrogenową ma duże znaczenie w profilaktyce i leczeniu osteoporozy. Proces podejmowania decyzji dotyczącej zastosowania HTZ jest podsumowany na rycinach 2 i 3 ¹⁵, jednak plany leczenia muszą być dostosowane do potrzeb indywidualnych pacjentek. Celem HTZ jest zmniejszenie objawów naczynioruchowych, leczenie atrofii układu moczowo-płciowego, zapobieganie utracie masy kostnej i ewentualne obniżenie ryzyka chorób serca, przy zastosowaniu możliwie najniższej, efektywnie działającej dawki uzupełniającej. ¹⁶

ESTROGENY STOSOWANE DOUSTNIE

U większości kobiet w wieku menopauzalnym minimalna efektywna dawka odpowiada zwykle 0, 625 mg skoniugowanych estrogenów końskich (Tabela 1. ). Ponieważ większość badań wykazujących korzystny wpływ estrogenów na układ sercowo-naczyniowy była przeprowadzana z użyciem skoniugowanych estrogenów końskich (Premarin), estrogeny w tej postaci są przepisywane najczęściej, gdy chodzi o zmniejszenie ryzyka chorób układu sercowo-naczyniowego. Estrogeny zestryfikowane (Estratab, Menest), które są zwykle połączeniem estronu i siarczanu ekwiliny, pod względem biochemicznym nie są ekwiwalentem skoniugowanych estrogenów końskich, ale mogą być zadowalającą alternatywą przy leczeniu zaburzeń naczynioruchowych.

Mikronizowany 17-beta estradiol (Estrace) jest głównym estrogenem wydzielanym przez jajniki w okresie przedmenopauzalnym. Podawany doustnie jest szybko absorbowany, sprzężany i metabolizowany w wątrobie do estronu. Ta postać estrogenu podwyższa poziomy globulin wiążących hormony płciowe, co może być istotne w leczeniu kobiet z nadmierną czynnością androgenną, ujawniającą się w postaci zmian skórnych i charakteru owłosienia. Krótki czas półtrwania podawanego doustnie, mikronizowanego 17-beta estradiolu powoduje konieczność dzielenia dawki całkowitej i przyjmowania leku według ustalonego schematu.

Oczyszczone estropipaty (Ogen, Ortho-Est) w porównywalnych dawkach miligramowych są słabsze fizjologicznie niż estrogeny skoniugowane, czy zestryfikowane, gdyż zawierają słaby estron (E1), bez dodatku innych, silniejszych estrogenów końskich.

W celu właściwej profilaktyki osteoporozy może być wskazane stosowanie dużych dawek estronu z dodatkowym podawaniem wapnia. Słabsze estrogeny mogą być pomocne w leczeniu u kobiet ze skłonnościami do mastalgii (bólów sutka -przypis red. ) Kobiety bez objawów naczynioruchowych, które nie tolerują wysokich dawek estrogenów ze względu na nadwrażliwość piersi lub retencję płynów, mogą brać pół tabletki z najniższą dawką oczyszczonych estropipatów (0, 625 mg). Skoniugowane estrogeny końskie (0, 3 mg) i zmikronizowany 17-beta estradiol (0, 5 mg) mają również swoje odpowiedniki do stosowania estrogenowej terapii zastępczej z użyciem bardzo niskich dawek estrogenów.

PLASTRY NASKÓRNE

Minimalna standardowa dawka doustnych estrogenów odpowiadająca 0, 625 mg skoniugowanych estrogenów końskich lub 1 mg zmikronizowanego 17-beta estradiolu jest porównywalna pod względem siły działania do 0, 05 mg 17-beta estradiolu zawartego w plastrze (Estraderm). Powinien on być zakładany na skórę brzucha co 3 i 1/2 dnia (Tabela 2. ). Plaster ten zawierający jedynie klej i 17-beta estradiol o działaniu przezskórnym, może u niektórych pacjentek wywoływać podrażnienie skóry. Stosowanie estradiolu przezskórnie zapobiega jego metabolizmowi w wątrobie i w konsekwencji jego ewentualnemu wpływowi na białka układu krzepnięcia pochodzenia wątrobowego. Przebyta w przeszłości zakrzepica żylna nie jest przeciwwskazaniem do ETZ, ale należy unikać stosowania wysokich dawek estrogenów. W celu zminimalizowania ryzyka wykrzepiania naczyniowego, u kobiet z chorobą zakrzepowo-zatorową w wywiadzie, zamiast preparatów doustnych wskazane jest stosowanie niskich dawek estradiolu wchłanianego przez skórę.

Ostatnio wprowadzono plastry estradiolowe typu matrix. Charakteryzują się one lepszym przyleganiem niż obecnie stosowane plastry. Pierwszy był plaster Climara, zawierający dawki 0, 05 mg i 0, 10 mg, który należało zmieniać tylko raz w tygodniu. Najnowszy Vivelle dostępny jest w czterech rodzajach dawek (0, 0375 mg, 0, 05 mg, 0, 075 mg i 0, 10 mg), ale tak jak obecnie stosowane, musi być zmieniany dwa razy w tygodniu.

CZYNNIKI, KTÓRE NALEŻY WZIĄĆ POD UWAGĘ ROZPOCZYNAJĄC I PROWADZĄC HTZ

BADANIE POZIOMÓW ESTRADIOLU

U pacjentek leczonych preparatami doustnymi lub przezskórnymi, użyteczne może być kontrolowanie stężenia estradiolu (E2). Jego minimalne docelowe stężenie powinno wynosić około 60 pg/ml.

Ponieważ w surowicy krwi estron (E1) i estradiol (E2) równoważą się, to przy znanym stężeniu E2 mierzenie stężenia E1 nie jest konieczne. Badanie stężenia estradiolu może być szczególnie pomocne u kobiet, które biorą estrogeny w sposób ciągły, a dolegliwości naczynioruchowe nie ustępują. Odpowiednie stężenia estradiolu, rzędu 100-150 pg/ ml wskazują, że utrzymujące się dolegliwości naczynioruchowe mogą mieć inną etiologię. ¹⁷ Może to wskazywać na podwyższony próg wrażliwości receptorów estrogen owych w podwzgórzu. U kobiet ze stężeniami estradiolu ponad 100 pg/ml i bolesnością sutków może być konieczne obniżenie dawki estrogenów. U kobiet z zaawansowaną osteoporozą leczonych estrogenami, badania stężenia estradiolu we krwi mają na celu zapewnienie optymalnych stężeń estrogenów.

DAWKI I SPOSOBY PODAWANIA ESTROGENÓW

Drogi doustna i przezskórna są najczęściej stosowanymi sposobami podawania estrogenów. Dopochwowe podawanie estrogenów, jak dopochwowego kremu z estradiolem (Estrace), (2 g codziennie przez 2 tygodnie, potem 1-3 razy w tygodniu), jest wspaniałym rozwiązaniem dla kobiet, które mimo ogólnego stosowania standardowych dawek estrogenów ciągle mają zmiany atroficzne układu moczowo-płciowego. Początkowo może dochodzić do absorpcji estrogenu podanego dopochwowo przez cienką, atroficzną śluzówkę, ale gdy na skutek leczenia miejscowego zostanie ona odbudowana, wchłanianie estradiolu może właściwie nie być brane pod uwagę. Dopochwowa monoterapia estrogenowa może więc być metodą z wyboru u kobiet wymagających jedynie leczenia atroficznych zmian układu moczowo-płciowego, jeżeli jednak dopochwowe podawanie estrogenów nie jest równoważone stosowaniem progestagenów, może zajść potrzeba okresowej oceny endometrium.

U kobiet z zachowaną macicą (a więc i endometrium) zalecana jest zastępcza terapia estrogenowo-progestagenowa (EPTZ) z cyklicznym lub ciągłym podawaniem progestagenów w celu zapobiegania hiperplazji endometrium związanej z monoterapia estrogenowa. ¹⁶ Przerwy w monoterapii estrogenami nie chronią przed hiperplazją

endometrium i dlatego konieczne jest okresowe lub cykliczne podawanie progestagenów. Chociaż cykliczne podawanie estrogenów może u niektórych kobiet zmniejszyć częstość pojawiania się bólów sutka, nie zaleca się tej metody, szczególnie wtedy, gdy głównymi celami terapii są ochrona układu sercowo-naczyniowego i zapobieganie osteoporozie.

UZUPEŁNIANIE ANDROGENÓW

Młode kobiety, które doznały "menopauzy chirurgicznej" po przebyciu radykalnej histerektomii, wymagają uzupełnienia androgenów i zwiększonych dawek estrogenów; Obustronne wycięcie jajników powoduje zmniejszenie ilości krążącego testosteronu prawie o połowę. Uzupełnienie tego hormonu płciowego pozwala kobiecie na odzyskanie dobrego samopoczucia i popędu. Początkowo, aby stłumić objawy naczynioruchowe towarzyszące gwałtownemu spadkowi poziomu estrogenów po chirurgicznej menopauzie, stosuje się dawki estrogenów dwukrotnie wyższe od dawki minimalnej (skoniugowany koński estrogen 1, 25 mg, estradiol przezskórny 0, 10 mg lub zmikronizowany 17-beta estradiol 1mg dwa razy dziennie). Aby dostarczyć zestaw potrzebnych hormonów podaje się metylotestosteron w połączeniu ze zestryfikowanym estrogenem (Estratest) dostępny w tabletkach o pełnej sile działania (1, 5 mg estrogenu / 2, 5 mg metylotestosteron u) lub o sile działania zmniejszonej o połowę (0, 625 mg estrogenu / 2, 5 mg metylotestosteronu). Doustne podawanie androgenów było wiązane jednak z pogorszeniem czynności wątroby i dlatego zalecane są okresowe badania jej stanu u wszystkich kobiet poddanych zastępczej, doustnej terapii androgenowej. U kobiet przyjmujących metylotestosteron w połączeniu z estrogenem może w rzadkich przypadkach wystąpić trądzik, hirsutyzm lub inne objawy wirylizacji.

Niektóre kobiety podczas naturalnej menopauzy mają takie objawy niedoboru androgenów, jak obniżenie popędu płciowego i pogorszenie samopoczucia, zatem przed rozpoczęciem stosowania zastępczej terapii androgenowej, należy sprawdzić u nich stężenie wolnego testosteronu.

PROGESTAGENY

U kobiet z zachowaną macicą w okresie okołomenopauzalnum, przy stosowaniu EPTZ standardowym progestagenem jest octan medroksyprogesteronu (Provera, Cycrin, Amen), dodawany do estrogenu w dawkach dziennych 5-10 mg od 1. do 12. dnia każdego miesiąca kalendarzowego. Obecnie badane są inne schematy cyklicznego podawania progestagenów, jak przyjmowanie ich przez 14 dni co trzeci miesiąc (w sumie 4 razy do roku). Wyniki badań są obiecujące, ale na razie nie jest to postępowanie rutynowe. ¹⁸ W ostatnich latach skoniugowany koński estrogen i octan medroksyprogesteronu połączono w zestawie pigułek na 28 dni. Czasami nazywane są one pigułkami menopauzalnymi. Każda dawka dzienna hormonów, zawarta w jednej tabletce, składa się z 0, 625 mg skoniugowanego estrogenu oraz z 2, 5 mg (Prempro) lub 5 mg (Premphase) octanu medroksyprogesteronu (MPA).

Kobietom, które nie chcą mieć miesiączek po menopauzie można zaproponować schemat ciągłego, codziennego podawania estrogenu łącznie z progestagenem. Istnieje jednak znacznie mniej publikacji dotyczących korzystnego wpływu takiej terapii na układ sercowo-naczyniowy. Schemat ten może być odpowiedni dla starszych kobiet, które nie miesiączkowały od wielu lat i chcą uniknąć cyklicznych, regularnych krwawień.

Łączne podawanie hormonów w sposób ciągły może spowodować całkowity zanik miesiączek w ciągu 6-9 miesięcy. Osiąga się to tylko u 50-75% kobiet poddanych ciągłej terapii EPTZ. ¹⁹ Aby przyspieszyć zanik miesiączek przy tym schemacie leczenia, niektórzy stosują 5 mg dawkę progestagenów codziennie przez kilka pierwszych miesięcy, po czym przechodzą na dawki po 2, 5 mg. ²⁰ Ponieważ nie jest to schemat cykliczny, trudno jest powiedzieć czy krwawienie, które wystąpiło po pierwszych 6 miesiącach, jest prawidłowe. Dlatego też uważa się, że jedną z ujemnych stron terapii EPTZ w schemacie ciągłym jest możliwość występowania nieregularnych krwawień, które mogą wymagać wykonania ambulatoryjnej biopsji endometrialnej. Amerykańskie Towarzystwo Lekarskie zaleca, aby biopsja endometrialna była wykonywana w przypadkach, gdy na początku stałego, ciągłego programu EPTZ wystąpi krwawienie przedłużone (ponad 10 dni) i obfitsze niż w czasie poprzednich miesiączek oraz przy każdym krwawieniu, które wystąpi po 6 miesiącach leczenia. ²¹

Alternatywą dla MPA jest noretinodrel, w tak małej dawce jak w tabletce antykoncepcyjnej, lub mikronizowany progesteron. Podawany doustnie, mikronizowany progesteron stosowany w schemacie PEPI zasadniczo nie jest dostępny na rynku, ale w kraju (St. jedn. - przyp. red. ) jest kilka aptek, gdzie można go uzyskać. Ze względu na brak standaryzacji przygotowywanego w aptekach, mikronizowanego progesteronu, są wątpliwości dotyczące przyswajalności progesteronu i co za tym idzie, stopnia ochrony endometrium. Obecnie bada się noretinodrel i octan noretisteronu o działaniu przezskórnym (w połączeniu z przezskórnym estrogenem), co może dać dobre efekty w łączonym plastrze menopauzalnym, działającym sekwencyjnie i dającym mniej objawów niepożądanych zarówno metabolicznych, jak i psychicznych.

Zasadniczo, podawanie progestagenów u kobiet po histerektomii nie jest zalecane. Progestageny, w zależności od zastosowanego środka, dawki i drogi podania, mogą dawać objawy androgenne. Łączona terapia estrogeny / progestageny może być związana z objawami przypominającymi zespół przedmiesiączkowy, co jest czynnikiem najbardziej ograniczającym wybór tego sposobu leczenia. Wyniki ostatnich badań epidemiologicznych nie przemawiają za celowością dodawania progestagenów do terapii estrogenowej w celu ochrony kości czy piersi.

KRWAWIENIE W SCHEMACIE EPTZ

W cyklicznym programie podawana MPA przez pierwsze 12 dni miesiąca kalendarzowego, w połowie miesiąca na ogół występuje łagodne lub umiarkowane krwawienie maciczne, rozpoczynające się zwykle między 10. a 15. dniem. Jeżeli nie stwierdza się zwężenia lub zamknięcia szyjki, brak krwawień świadczy o braku wyściółki endometrium, która ulegałaby złuszczaniu. Każde nieprawidłowe krwawienie powinno być diagnozowane. Za prawidłowe uważamy tylko te krwawienia, które występują po 10. dniu miesiąca kalendarzowego, chociaż najnowsze badania podważają ten pogląd. ²²

Niektóre kobiety mają obiekcje co do przywrócenia krwawień miesięcznych związanych z cykliczną HTZ. Inne akceptują niedogodności ze względu na ustąpienie objawów naczynioruchowych, cofnięcie się objawów atrofii układu moczowo-płciowego, zapobieganie przyspieszonej utracie tkanki kostnej związanej z niedoborem etrogenów i zmniejszenie ryzyka chorób sercowo-naczyniowych. ²³ Dlatego możliwości leczenia powinny być szczegółowo przedyskutowane z pacjentką.

BIOPSJA ENDOMETRIALNA

Biopsja endometrialna wskazana jest u pacjentek leczonych ETZ bez dodawania progestagenów. Jest również wskazana u wszystkich kobiet po menopauzie, u których po 6 lub więcej miesiącach od naturalnego zakończenia miesiączkowania pojawiło się krwawienie. Należy ją również wykonać u pacjentek leczonych HTZ, u których wystąpiło krwawienie niezgodne ze schematem leczenia.

Przeciwwskazaniami do ambulatoryjnej aspiracyjnej biopsji endometrialnej są ciąża i jakiekolwiek stany zapalne szyjki, macicy i miednicy. Zwężenie ujścia szyjki (zewnętrznego i wewnętrznego) jest przeciwwskazaniem względnym. Należy wykonać wówczas rozszerzanie szyjki.

Kobiety powinny być kierowane do ginekologa w celu rozszerzenia kanału szyjki i wyłyżeczkowania lub ewentualnej histeroskopii, gdy w próbkach endometrium stwierdzi się obecność nieprawidłowej tkanki. Oprócz tego do ginekologa należy kierować wszystkie pacjentki, u których utrzymuje się krwawienie, mimo prawidłowych wyników biopsji aspiracyjnej lub u których biopsji nie można było wykonać.

Grubość endometrium w okresie postmenopauzalnym określana ultrasonograficznie na 5 mm lub mniej świadczy o zmianie łagodnej. ²⁴ Ocena endometrium na podstawie samego badania USG jest tylko poglądowa i nie może być zalecana jako jedyny środek diagnostyki nieprawidłowych krwawień. Informacje o grubości endometrium uzyskane przy standardowym badaniu ultrasonograficznym mogą dostarczyć dodatkowych danych, istotnych przy leczeniu kobiet po menopauzie. Występowanie nieprawidłowych ognisk z płynem w jamie macicy jest wskazaniem do badania biopsyjnego, niezależnie od rodzaju krwawień menstruacyjnych w wywiadzie.

CZAS TRWANIA LECZENIA

Jeżeli ogólna HTZ jest stosowana jedynie w celu leczenia objawów menopauzalnych, leczenie trwa zwykle 2-3 lata i jest stopniowo odstawiane. Jeżeli zamierzonym celem leczenia jest zapewnienie ochrony układu krążenia i profilaktyka osteoporozy, konieczne jest leczenie długotrwałe, niekiedy do końca życia. U większości kobiet po menopauzie korzyści ze stosowania HTZ zwykle przeważają nad ryzykiem związanym z terapią (Tabela 3).

KOBIETY W OKRESIE OKOŁOMENOPAUZALNYM

U niektórych kobiet objawy naczynioruchowe pojawiają się w czasie, gdy mają one jeszcze regularne miesiączki. Jeżeli objawy te nie ustępują przy zmianie trybu życia, zaleca się unikanie kofeiny i podaje witaminę E w dawce 400 jm dziennie, z bardzo małą dawką estrogenów (0, 3 mg skoniugowanego estrogenu dziennie lub plaster estrogenowy 0, 0375 mg). Z drugiej strony, u kobiet w okresie okołomenopauzalnym mogą wystąpić okresy nadmiaru estrogenów, gdy niedomagające jajniki czasami odpowiadają na podwyższony poziom hormonów gonadotropowych falami wzrostu poziomu estrogenów. Okresowe kontrolowanie endometrium jest obowiązkowe u wszystkich kobiet otrzymujących estrogeny bez dodatku progestagenów.

Niepalące, zdrowe kobiety w wieku okołomenopauzalnym (do 50. roku życia) mogą być leczone podawaniem doustnych środków antykoncepcyjnych, które tłumią objawy naczynioruchowe. Leczenie doustnymi środkami antykoncepcyjnymi wskazane jest u kobiet z rzadkimi miesiączkami i z towarzyszącymi objawami menopauzalnymi, gdyż regulują one cykl, zapobiegają ciąży i zmniejszają objawy naczynioruchowe. Ze względu jednak na to, że nawet najnowsze, doustne tabletki antykoncepcyjne z małą . zawartością hormonów mają około 4 razy więcej hormonów niż leki stosowane w pomenopauzalnej terapii zastępczej, zalecane jest przejście na EPTZ gdy tylko kobieta osiągnie menopauzę.

WNIOSKI

Niedogodności związane z działaniem HTZ, jak wydłużony okres miesiączkowania i obawa przed rakiem piersi są powodem rezygnacji wielu kobiet ze stosowania HTZ. Młode kobiety, które wcześniej nie mogły stosować doustnych środków antykoncepcyjnych ze względu na choroby serca, są bardzo dobrymi kandydatkami do wdrożenia HTZ w okresie pomenopauzalnym. Dla kobiet z zaawansowaną osteoporozą, które nie mogą lub nie chcą stosować HTZ dostępne są dwie możliwości leczenia niehormonalnego (kalcytonina i alendronian).

Po menopauzie zwiększa się ryzyko osteoporozy i chorób sercowo - naczyniowych. To, aby kobiety uczestniczyły w podejmowaniu decyzji dotyczących ich zdrowia i leczenia jest ważnym zadaniem każdego lekarza. Przy wzroście świadomości i wiedzy kobiet na temat ważnych kwestii medycznych związanych z menopauzą i osteoporozą ich nastawienie do zindywidualizowanego programu opieki zdrowotnej powinno być bardziej przychylne.

O AUTORZE

Dr Thacker jest dyrektorem Programu Menopauzy Dojrzałych Kobiet w Fundacji Kliniki w Cleveland i docentem w oddziale chorób wewnętrznych na Uniwersytecie Stanowym Ohio w Cleveland.

Dokumenty dotyczące istniejących powiązań finansowych ze wspierającymi program okolicznościowo i ze względów komercyjnych mogą być udostępnione przez Thomasa R. Baema Jr, Memorial Institute for Continuing Medical Education.

powrót do spisu treści

powrót do listy numerów archiwalnych

powrót do strony głównej

Piśmiennictwo

1. Thacker HL: Controversies in Women's Health: Menopause: Audio-Digest Internal Medicine [audiotape]. vol 41. no 19. Oct 5. 1994.

2. American College of Physicians. Guidelines for using serum cholesterol, HDL-cholesterol, and triglyceride levels as screening tests for preventing coronary heart disease in adults. Ann Intern Med 124: 515-517, 1996.

3. NIH Consensus Development Panel on f Tiglycerides, High Density Lipoprotein. and Coronary Heart Disease. JAMA 269: 505-510. 1993.

4. Archer DF: Oral contraceptives: The method of choice for perimenopausal women? Menopause Management Nov Dec 1992, pp 10-16.

5. Thacker HL: The adult female: Osteoporosis and menopause, in Matzen RN. Lang R (eds): Clinical Preventive Medicine. St Louis. Mosby Year Book. Inc. 1993. pp 605-618.

6. Bush TL. Barret-Connor E. Conner LD, et al: Cardiovascular mortality and mordibity in contraceptive use of estrogen in women. Results from the Lipid Research Clinics Program follow- up study. Circulation 75: 1102-1109, 1987

7. Grady D. Rubin SM Pettiti DB. et al: Hormone replacement therapy to prevent disease and prolong life in postmenopausal women. Ann Intern Med 117: 1016-1017, 1992.

8. The Writing Group for the PEPI Trial: Effects of estrogen or estrogen/progestin regimens on heart disease risk factors in postmenopausal women: The PEPI Trial. JAMA 273: 199-208, 1995.

9. Dupont WD, Page DI,: Menopausal, estrogen replacement therapy, and breast cancer. Arch Intern Med 151: 67-72, 1991

10. Adami HO. Persson I: Hormone replacement and breast cancers. A remaining controversy? JAMA 274: 178-179, 1995

11. Melton LJ 3d. Chrischilles EA, Cooper C, et al: Perspective: How many women have osteoporosis? J Bone Miner Res 7: 7: 1005-1010, 1992

12. Orwell ES. Bauer DL, Vogt TM. et al: Axial bone mass in older women. Ann Intern Med 124: 187-196, 1996.

13. World Health Organization (WHO) Study Group: Assessment of fracture risk and its application for screening for postmenopausal osteoporosis. Geneva, Switzerland: WMO Technical Report Series. 843: 1-128, 1994.

14. Compston JE, Cooper C, Kanis JA: Bone densitometry in clinical practice. BMJ 310: 1507-1510. 1995.

15. Thacker HL: Current update in menopausal hormonal replacement therapy. Cleve Clin J Med 1996 (in press).

16. American College of OB-GYN: Technical Bulletin: Hormone Replacement Therapy. Int J Gynaecol Obstet B 41: 194-202. 1993.

17. Kronnenberg F: Hot flashes: Epidemiology and physiology. Ann NY Acad Sci 592: 52. 1990

18. Ettinger B, Selby J, Citron JT, et al: Cyclic Hormone Replacement Therapy Using Quarterly Progestin. Obstet Gynecol 83: 693-700, 1994

19. Udoff L, Langenberg P. Adashi EY: Combined continuous hormone replacement therapy: A critical review. Obstet Gynecol 86: 306-316, 1995.

20. Oregon Health Sciences University School of Medicine: New Concepts in Managing Menopause. Internal Medicine Special Report. Contemporary OB/GYN: 36, 1995.

21. American College of Physicians: Guidelines for counseling postmenopausal women about preventive hormone therapy. Ann Intern Med 117: 1038-1041, 1992.

22. Sturdee DW, Barlow DH, Ulrich LG, et al: Is the timing of with drawal bleeding a guide to endometrial safety during sequential estrogen-progestagen replacement therapy? Lancet 343: 979-982. 1994.

23. Gorsky R. Koplan J. Peterson H. et al: The relative risk and benefits of long-term estrogen replacement therapy: A decision analysis. Obstet Gynecol 83: 1616. 1994.

24. Goldschmit R, Katz Z. Blickstein I et al: The accuracy of endometrial Pipelle sampling with and without sonographic measurements of endometrial thickness. Obstet Gynecol 82: 727-730. 1993.

powrót do spisu treści

powrót do listy numerów archiwalnych

powrót do strony głównej