Chemioprofilaktyka u osób narażonych na kontakt z wirusem HIV w związku z wykonywaną pracą. Zarys problemu.

Chemoprophylaxis following occupational exposure to HIV: a simple approach

Julie A. Larkin, MD, Scott S. Ubillos, MD, John T. Sinnott, MD, Sally H. Houston, MD, University of South Florida College of Medicine Infect. Urol. 10(1): 9-11, 29, 1997. © 1997 SCP Communications, Inc. Redagowała Joanna Ciecierska

Wprowadzenie:

Introduction:

Choć ryzyko narażenia zawodowego na czynniki chorobotwórcze przenoszone drogą krwi po raz pierwszy doceniono wyjaśniając epidemiologię wirusa zapalenia wątroby B (HBV), obecnie uwaga skupia się głównie na zakażeniach wirusem HIV. Ryzyko przekazania wirusa przy jednorazowym przezskórnym zetknięciu się z krwią lub płynami ustrojowymi oceniane jest na 0, 31% lub na 1 na 325 przypadków. ⁽¹⁾ W roku 1996 Centra Kontroli Chorób i Prewencji (CDC - Centers for Disease Control and Prevention) zanotowały 46 przypadków zarażenia się wirusem HIV u pracowników służby zdrowia w miejscu pracy. ⁽²⁾

The risk of occupational exposure to blood-borne pathogens was first appreciated with the elucidation of the epidemiology of hepatitis B virus (HBV), but the major attention now is focused on HIV. The risk for transmission of the virus from a single percutaneous exposure to blood or body fluid is estimated to be 0, 31%, or 1 in 325 exposures. ⁽¹⁾ As of 1996, the Centers for Disease Control and Prevention (CDC) has reported 46 health care workers who have acquired HIV in the workplace. ⁽²⁾

Pomimo powszechnego stosowania środków ostrożności, przypadkowe ukłucia igłą nadal występują. Dostrzegając poważne konsekwencje zakażenia nabytego w miejscu pracy, już w połowie lat 80-tych pracownicy służby zdrowia rozpoczęli badania nad lekiem, który mógłby zapobiec zakażeniu już po kontakcie z wirusem HIV. Działanie zydowudyny - analogu nukleozydów, badano w tym celu na zwierzętach. Choć rezultaty farmakoprofilaktyki uzyskane na modelach zwierzęcych różniły się znacznie, niektóre wskazywały na korzystne działanie zydowudyny. Na przykład w jednym z badań wcześniejsze podawanie rezusom (Rhezus Macacus) zydowudyny przed wszczepieniem im małpiego wirusa upośledzenia odporności SIV (Simian Immunodeficiency Virus) zapobiegło wystąpieniu zakażenia. ⁽³⁾ Podobnie podawanie zydowudyny myszom z ostrym złożonym upośledzeniem odporności (SCID), przed lub w ciągu 2 godzin po wszczepieniu im wirusa HIV zapobiegło zakażeniu. ^{(4, 5)} Doniesienia z innego istotnego badania wskazywały, że zydowudyna zmniejszała o około dwie-trzecie ryzyko przekazywania wirusa dzieciom przez zarażone HIV ciężarne matki. ⁽⁶⁾

Despite the implementation of universal precautions, needlesticks continue to occur. Given the significant consequences of infection acquired in the workplace, health care worker advocates in the mid-1980s began the search for a drug that could prevent HIV infection postexposure. The nucleoside analogue zidovudine has been studied for this purpose in animals. Results obtained with chemoprophylaxis in animal models have varied greatly, but some do suggest a benefit from zidovudine. For example, pretreatment of rhezus macaques with zidovudine prior to inoculation with simian immunodeficiency virus (SIV) prevented SIV infection in one study.₍₃₎ Similary, administration of zidovudine to SCID mice before or within 2 hours of inoculation with HIV prevented infection._(4,5) One important study reported that zidovudine reduced the risk of transmission of HIV from infected pregnant women to their babies by two thirds.₍₆₎

Chociaż wyników tych badań nie można bezpośrednio odnieść do narażenia zawodowego, dostarczają one jednak dowodów na to, że zydowudyna może zapobiegać albo obniżać ryzyko przekazywania wirusa HIV u ludzi. Dalsze dowody podtrzymujące tezę o potencjalnie korzystnym działaniu zydowudyny w profilaktyce poekspozycyjnej (PEP - Post Exposure Prophy-laxis) zostały potwierdzone przez badania z grupą kontrolną pracowników służby zdrowia, którzy byli narażeni na przezskórny kontakt z krwią zakażoną wirusem HIV. W badaniu tym poekspozycyjna profilaktyka zydowudyna zmniejszyła zagrożenie serokonwersją o 79%. ⁽⁷⁾ Udokumentowano również niepowodzenie profilaktycznej monoterapii zydowudyna po ekspozycji na wirusa HIV. Niepowodzenia te często związane są z głębokimi ranami kłutymi, bezpośrednim wstrzyknięciem krwi oraz mogą zależeć od indywidualnych cech samych pacjentów, którym podawano zydowudynę.

Although these results are not directly applicable to occupational exposures, these studies do provide evidence that zidovudine can prevent or decrease the risk of HIV transmission in humans. Further evidence supporting the potential benefit of zidovudine postexposure prophylaxis (PEP) is provided by a case-control study of health care providers suffering percutaneous exposure to HIV-infected blood. Zidovudine PEP reduced the risk of seroconversion by 79% in this study. ⁽⁷⁾ Failure of zidowdine monotherapy for prophylaxis following exposure to HIV has been documented; these failures often involved deep puncture wounds, direct inoculation of blood, or source of patients who were on zidovudine.

Publikacje pochodzące z Centrów Kontroli Chorób i Prewencji (CDC) dostarczają racjonalnego uzasadnienia, przemawiającego za dodawaniem do zydowudyny drugiego inhibitora odwrotnej transkryptazy - lamiwudyny, razem lub bez inhibitora proteazy - indinawiru. ⁽⁸⁾

A publication from the Centers for Disease Control and Prevention (CDC) provides the rationale for adding a second nucleoside reverse transcriptase inhibitor; lamiwdine, with or without the protease inhibitor indinavir, to zidovudine for PEP. ⁽⁸⁾

Dodanie lamiwudyny i indinawiru do zydowudyny ma teoretycznie dwie zalety. Skojarzona terapia antyretrowirusowa prowadzi do większej redukcji ładunku wirusowego niż monoterapia. Ponadto, przy wzrastającej liczbie chorych na AIDS, w warunkach długotrwałego leczenia przeciwwirusowego pojawia się znaczna liczba opornych szczepów wirusów. Z tego względu dodanie drugiego lub trzeciego leku przeciw retrowirusom wydaje się usprawiedliwione w warunkach narażenia na duże ryzyko (tzn. wstrzyknięcie większej ilości krwi od chorego z dodatnim odczynem serologicznym), jak w przypadku głębokiego zranienia igłą o dużej średnicy, kontaktu z krwią osoby z rozpoznaniem lub podejrzeniem oporności na zydowudynę lub od chorych z dużym ładunkiem wirusowym, w ostrej fazie zespołu retrowirusowego lub w schyłkowym stadium AIDS. U osób narażonych na stosunkowo mniejsze ryzyko należy rozważyć potencjalną toksyczność w stosunku do możliwych korzyści płynących z leczenia skojarzonego. ⁽⁸⁾

The addition of lamivudine and indinavir to zidovudine has 2 theoretical advantages. Combination antiretroviral therapy leads to greater reduction in viral load than single-drug regimens. Furthermore, given the increasing population of people living with AIDS, the emergence of resistant viral strains in the setting of long-term antiretroviral therapy is significant. Therefore, addition of a second or third antiretroviral agent appears to be justified in the setting of high-risk exposure (ie, larger-volume blood inoculation from an HIV-positive source, as would occur with a deep injury with a large-diameter hollow needle; source with known or suspected resistance to zidovudine; or sources with a high viral load, as occurs during the acute retroviral syndrome or end-stage AIDS). For exposures that constitute a lower risk, the potential toxicity must be weighed against the possible benefits of combination therapy. ⁽⁸⁾

Sam proces podejmowania decyzji w celu określenia, kto powinien być leczony profilaktycznie i jak leczenie stosować może być skomplikowany. Wszyscy pracownicy służby zdrowia, którzy są narażeni na kontakt, powinni zapoznać się z bezpośrednim postępowaniem w przypadku kontaktu. Rany powinny być dokładnie przemyte ciepłą wodą, błony śluzowe i oczy powinny być przepłukane wodą, a zdarzenie należy zgłosić w odpowiedniej pracowniczej placówce służby zdrowia lub u wyznaczonej osoby. Pracownicy służby zdrowia, odpowiedzialni za postępowanie w przypadku narażenia odnoszą wiele korzyści dzięki jednolitemu podejściu. Jest to szczególnie istotne przy narażeniu po godzinach pracy. Najważniejsze jest zorganizowanie stałego, całodobowego dyżuru. Poniższe przypadki ilustrują podstawowe postępowanie w stosunku do pracownika służby zdrowia narażonego na kontakt z wirusem HIV. Opracowaliśmy algorytm (patrz Protokół dotyczący chemioterapii po narażeniu), aby uprościć proces podejmowania decyzji.

The decision-making process to determine who should receive PEP and how to administer it can be complicated. All health care workers who are at risk for exposure should familiarize themsehes with the immediate steps to take in the event of exposure. Wounds should be thoroughly washed with warm, soapy water; mucous membranes or eyes should be irrigated with water; and a referral should be made to Employee Health or a designated supervisor. Health care professionals responsible for managing exposures benefit from a unified approach. This is of particular importance for after-hours exposures. It is critical to develop an organized, consistent plan for 24-hour-a-day coverage, The following cases illustrate the basie approach to take when a health care provider has been exposed to HIV. We have devised an algorithm (See box, "Postexposure Chemotherapy Protocol Notes. ") to simplify the decision-making process.

Przypadek 1

Case #1

35-letni urolog w czasie operacji niechcący zranił się skalpelem. Czy powinno się zastosować profilaktykę poekspozycyjną?

A 35-year-old urologist inadvertently comes into contact with a scalpel during surgery. Should he receive PEP?

Pierwszą zasadą algorytmu jest ocena chorego będącego źródłem kontaktu. Jeżeli on lub ona nie mają w dokumentacji dodatnich wyników testów na HIV i nie należą do grupy wysokiego ryzyka, jak to wynika z wywiadu lub obrazu klinicznego, wtedy profilaktyka poekspozycyjną może być zaoferowana, ale nie zalecana. ⁽⁸⁾ Lekarz powinien i tak zgłosić się do pracowniczego ośrodka zdrowia na podstawowe badania HBV i HCV, ocenę przeciwciał przeciwtężcowych, postępowanie profilaktyczne przeciw HBV, podstawowe badania laboratoryjne i dalszą obserwację z przeprowadzaniem testów na HIV, HBV i HCV, jeżeli chory będący źródłem narażenia ma dodatni odczyn serologiczny.

The first point on the algorithm is to assess the source patient. If he or she has not been documented HIV-positive or does not fali into a high-risk category by history or clinical presentation, then PEP prophylaxis may be offered but is not recommended. ⁽⁸⁾ The physician should still report to Employee Health for baseline HBV and HCV testing; evaluation for tetanus immunization or HBV prophylaxis; baseline labs; and follow-up HIV, HBV, and HCV testing if the source is positive.

Przypadek 2

Case #2

35-letni asystent w oddziale urologicznym miał twarz ochlapaną krwistym płynem przy operacji resekcji pęcherza moczowego u chorego na AIDS. Mimo stosowania osłony, krwisty płyn dostał się do jego oczu.

A 35-year-old urology resident is splashed in the face with body fluid of a patient with AIDS during a bladder resection. Despite use of a fluid shield, bloody secretions enter his eyes.

Zgodnie z algorytmem następna decyzja zależy od typu narażenia. Jeżeli jest to tylko kontakt przez śluzówkę lub nieuszkodzoną skórę, zalecamy natychmiastowe przepłukanie oczu wodą i zgłoszenie się do lekarza zakładowego. Stosowanie profilaktyki poekspozycyjnej w tej sytuacji może być oferowane, ale nie zalecane.

Following the algorithm, the next decision point concerns the type of exposure. Since this is a mucous membrane or nonintact skin exposure only, the recommendation is to irrigate the eyes immediately and refer to Employee Health. PEP is offered but not recommended in this setting. ⁽⁸⁾

Przypadek 3

Case #3

25-letnia ciężarna studentka medycyny ukłuła się igłą podczas przeprowadzania nakłucia klatki piersiowej u chorego z wynikiem dodatnim testu HIV.

A 25-year-oldpregnant medical student suffers a needlestick injury while performing a thoracentesis on an HIV-positive patient.

W tym wypadku narażenie jest przezskórne na potencjalnie zakażony płyn od pacjenta z dodatnim testem HIV. Według algorytmu postępowania, jeśli studentka zgłosi się do lekarza zakładowego w ciągu 24 godzin (najlepiej w ciągu 1-4 godzin) to powinna kwalifikować się do profilaktycznego leczenia pokontaktowego. ⁽⁶⁾ Choć uważa się, że ciąża stanowi względne przeciwwskazanie do leczenia zydowudyną, badanie ACTG 076 wykazało zmniejszenie bezpośredniego przekazywania wirusa HIV między 14. a 34. tygodniem ciąży u pacjentek, którym zydowudynę podawano profilaktycznie. Dlatego też kobietom po 14. tygodniu ciąży, które zostały w istotny sposób narażone należy zaproponować leczenie profilaktyczne po odpowiednim omówieniu ryzyka i potencjalnych korzyści.

In this case, the exposure is percutaneous with a potentially infectious fluid from a known HIV-positive source. According to the algorithm, assuming the medical student reports to Employee Health within 24 hours (preferably within 1 to 4 hours), she may be eligible for PEP. Although pregnancy has been considered d relative contraindication to zidovudine therapy, the ACTG 076 Study demonstrated a reduction in vertical transmission ofHIV when pregnant women between 14 and 34 weeks' gestation were given zidovudine. Therefore, women over 14 weeks' gestation who have experienced a significant exposure should be offered PEP after appropriate discussion of the risks andpotential benefits.

Przedstawiony protokół postępowania profilaktycznego jest stosowany w naszej instytucji w celu zapewnienia zorganizowanego, kilkustopniowego postępowania w przypadkach narażenia zawodowego u pracowników służby zdrowia. Kontynuowanie działań w tym kierunku, najlepiej metodą podwójnie ślepej próby z grupą kontrolną, niezbędne jest do opracowania wytycznych w przypadkach takiego narażenia. Centrum Kontroli Chorób i Prewencji (CDC), Glaxo Wellcome Inc. i Merck and Co. Inc. prowadzą anonimowy rejestr dotyczący niepożądanych reakcji na leczenie profilaktyczne. Służby te są osiągalne pod numerem 888-PEP-4HIV lub 888-7374448. ⁽⁸⁾

The protocol in the box for PEP is used at our institution to provide an organized, stepwise approach to the health care worker who suffers an occupational exposure. Continued research in this area, preferably in the form of double-blinded controtled studies, is needed to develop definitive guidelines for these exposures. The CDC, Glaxo Wellcome Inc., and Merck & Co., Inc., have established an anonymous registry to document adverse reactions to PEP; the service can be reached at 888-PEP-4HIY or 888-737-4448. ⁽⁸⁾

Warunki i protokół stosowania chemioterapii po narażeniu

Postexposure Chemotherapy Protocol Notes

A. Narażenie zawodowe to pozajelitowy kontakt śluzówek, oczu, skóry - z krwią, preparatami krwiopochodnymi lub innymi, potencjalnie zakaźnymi płynami ustrojowymi. Do innych potencjalne zakaźnych płynów ustrojowych zalicza się: nasienie, wydzielinę z pochwy, płyn owodniowy, mózgowo-rdzeniowy, opłucnowy, osierdziowy, otrzewnowy, maź stawową i każdy płyn widocznie zanieczyszczony krwią.

A. Occupational exposure=mucous membrane, eye, skin, or parenteral contact with blood, blood products, or otherpotentially infectious body fluids. Other potentially infectious body fluids include semen, vaginal secretions, amniotic, cerebrospinal, pleural, pericardial, peritoneal, or synovial fluid, or any fluid visibly contaminated with blood.

B. Źródłem zagrożenia są osoby ze stwierdzonym dodatnim odczynem serologicznym, rozpoznanym klinicznie AIDS, lub osoby z grupy wysokiego ryzyka z odpowiednimi objawami podmiotowymi i przedmiotowymi.

B. HIV+ source=person with known HIV+ status or clinically diagnosed with AIDS, or high-risk person with compatible signs and symptoms.

C. Odpowiedni zakładowy ośrodek służby zdrowia odpowiada za postępowanie zgodne z protokołem narażeń na krwiopochodne czynniki patogenne, dalszą opiekę i konsultacje. Wszyscy zatrudnieni powinni wypełniać raport o przypadku narażenia.

C. EH will initiate blood-borne pathogen exposure protocol, followup, and further counseling. All employees should complete an incident report.

D. Zostaje opracowany konsekwentny plan całodobowej pomocy w przypadku narażenia po godzinach pracy. Gdy odpowiedni zakładowy ośrodek służby zdrowia jest zamknięty, pracownicy po narażeniu zawodowym zgłaszają się do Pogotowia Ratunkowego. Personel Pogotowia Ratunkowego powinien być intensywnie szkolony, w jaki sposób radzić sobie z przypadkami narażenia. Specjalista chorób zakaźnych jest osiągalny po godzinach pracy i udziela porad przez telefon. Umożliwia to odpowiednie postępowanie w każdym przypadku narażenia.

D. For after-hours exposures, must have organized, consistent plan in place for 24-hour-a-day coverage. When EH is closed, we have our employees report to the Emergency Care centerfollowing significant occupational exposure. ER staff receives extensive training in dealing with exposures. An ID physician is available after hours for phone consultation. This allows a consistent approach to every exposure.

E. Okres, po którym profilaktyka poekspozycyjna przestaje być skuteczna, nie został jeszcze określony.

E. Interval beyond which PEP is no longer effective has not been established.

F. Rodzaje narażenia, przy których profilaktyka jest zalecana:

F. Type of exposure for which PEP is recommended:

Domięśniowe głębokie wstrzyknięcie krwi zakażonej HIV lub zakażonego płynu ustrojowego; krwawiące skaleczenie narzędziem widocznie zanieczyszczonym krwią lub płynami ustrojowymi zakażonymi HIV; świeże skaleczenie narażone na kontakt z krwią zakażoną HIV i zakażonymi płynami ustrojowymi. Lekarz prowadzący może zezwolić na odstępstwa od protokołu w indywidualnych przypadkach.

•IM/deep injection of HIV+ blood/infectious body fluid Laceration producing bleeding by instrument visibly contaminated with HIV+ blood/infectious body fluid. Fresk wound/ laceration exposed to HIV+ blood/infectious body fluid 'Concessions are made at the discretion of the physician on an individual basis

G. Kryteria wykluczające:

G. Exclusion criteria:

Ciąża lub karmienie - należy przeprowadzić natychmiastowe badanie stężenia gonadotropiny kosmówkowej (ciąża nie jest już uważana za absolutne przeciwwskazanie, zagrożenie i korzyści należy omówić z pacjentką); znaczna niewydolność nerek lub wątroby; niewydolność szpiku kostnego; immunosupresja.

•Pregnancy/breast-feeding - stat B-HCG (pregnancy no longer considered absolute contraindication; risks and benefits musi be discussed with patient) •Significant hepatic/ renal insufficiency 'Bone marrow dysfunction•Immunosuppression

H. W powyższych warunkach warto zachęcać pracowników służby zdrowia do rozpoczęcia profilaktyki poekspozycyjnej. Badania na zwierzętach wykazują, że szybko podana (24 do 48 godzin) pierwsza dawka jest bardzo istotna, a jej toksyczność minimalna. Daje to czas na przedyskutowanie z rodziną ostatecznej decyzji co do kontynuacji profilaktyki. Następnie postępujemy zgodnie z protokołem.

H. In this setting, it is best to encourage the health care worker to initiate PEP. Animal studies suggest that early (24 to 48 hours) first dose is very important, and there is minimal toxicity of PEP. This will allow time to discuss with family until final decision is reached. Then proceed accordingly.

I. Zydowudynę podajemy 200 mg 3x dziennie, lamiwudynę 150 mg 2x dziennie. Dodatkowo indinawir 800 mg 3x dziennie po narażeniu o wysokim ryzyku, przy dużej objętości krwi lub wysokim mianie HIV. Zwracamy uwagę na interakcje indinawiru z innymi lekami. Leczymy 4 tygodnie. W sobotę i niedzielę dajemy zapas leku na trzy dni i kierujemy pacjenta do lekarza zakładowego na dalsze leczenie i obserwację.

I. Zidowdine 200 mg tid and lamivudine 150 mg bid. Add indinavir 800 mg tid for higher-risk exposures—large volume blood or high-titer HIV. Note potential for drug interactions with indinavir. Treat for 4 weeks. On weekends, give 3-day supply and refer to EH for remainder of therapy and followup.