Ryc. 1. Porody przedwczesne
powrót do listy numerów archiwalnych
Minisympozjum: Poród przedwczesny
Zakażenie bakteryjne a poród przedwczesny
D. J. Taylor, Department of Obstetrics and Gynaecology, University of Leicester, School of Medicine, Robert Kilpatrik Clinical Sciences Building, Leicester Royal Infirmary, PO Box 65, Leiccster LE2 7LX, UK. Tłumaczył Arnold Bartłomiejczyk.
Poród przedwczesny jest konsekwencją wielu nieprawidłowości ciąży, takich jak: zahamowanie wzrostu wewnątrzmacicznego, krwawienie z macicy, ciąża mnoga, choroba nadciśnieniowa czy przedwczesne pęknięcie błon płodowych. Może też być określany jako idiopatyczny", gdy nie ma żadnej uchwytnej przyczyny (ryc. 1). Około 30% porodów przedwczesnych jest skutkiem interwencji medycznej przy leczeniu tych stanów, pozostałe występują samoistnie.
Zgromadzono wiele dowodów potwierdzających fakt, że infekcje układu moczowo-płciowego są odpowiedzialne zarówno za przedwczesne pęknięcie błon płodowych, jak za wystąpienie idiopatycznego" porodu przedwczesnego. Zanim rozpoczniemy przegląd faktów świadczących o tym, należy przedstawić mechanizmy zapobiegające występowaniu infekcji ciężarnej macicy.
MECHANIZMY OCHRONNE PRZED INFEKCJĄ
Patogenne mikroorganizmy dostają się zwykle do jamy owodniowej i do płodu drogą wstępującą przez pochwę i szyjkę macicy, a następnie do przestrzeni kosmówkowo-doczesnowej. Inne drogi, jak przejście przez łożysko z krążenia matki, przejście przez jajowody z jamy otrzewnej czy jatrogenne wprowadzenie mikroorganizmów przy interwencji chirurgicznej, są spotykane znacznie rzadziej.
Istnieją liczne mechanizmy ochronne zabezpieczające przed infekcją wstępującą zaczynając od warg sromowych do obecności w pochwie szczepów Lactobacillus, zwykle zapobiegających zajęciu pochwy przez mikroorganizmy patogenne i utrzymujących w pochwie środowisko o odpowiedniej kwasowości. Podczas ciąży liczba pałeczek kwasu mlekowego w pochwie wzrasta, co powoduje jeszcze większe hamowanie rozwoju innych bakterii, jak paciorkowce beztlenowe czy bakterie gram ujemne. (1) Śluz szyjkowy ma właściwości antybakteryjne, co przypisuje się takim substancjom, jak laktoferyna, lizozym i immunoglobuliny. (2) Inhibitory bakteryjne zawiera również płyn owodniowy. Należą do nich lizozym, beta-lizyna, transferyna, peroksydaza, kwasy
tłuszczowe, sterydy i immunoglobuliny, (3) ale chyba najważniejszy jest kompleks cynku z polipeptydami, którego poziom wzrasta w płynie owodniowym od 20. tygodnia ciąży. (4) Zapobiega on rozwojowi szerokiego spektrum bakterii, szczególnie gram ujemnych, ale traci aktywność wraz ze wzrostem stężenia fosforanów. W badaniach in vitro stwierdzono, że jeśli w płynie owodniowym stosunek fosforanów do cynku jest mniejszy niż 100 - płyn ma właściwości bakteriobójcze, w zakresie 100-200-bakteriostatyczne, a gdy stosunek ten jest większy niż 200 płyn nie hamuje wzrostu bakterii w ogóle.
MECHANIZMY LEŻĄCE U PODSTAW INFEKCJI WSTĘPUJĄCEJ
Histopatologiczne dowody infekcji wstępującej są następujące: badanie błon płodowych wykazało, że histologiczne cechy zapalenia błon płodowych są znacznie bardziej nasilone w miejscu ich pęknięcia; zapalenie płuc u płodu zawsze związane jest z zakażeniem jaja płodowego; mikroorganizmy stwierdzone w zakażeniach perinatalnych są podobne do znajdowanych w pochwie; nie spotyka się różnych etiologicznie postaci zapalenia owodni u bliźniąt. (5)
Ryc.
1. Porody przedwczesne
Bakteryjne zapalenie przestrzeni kosmówkowo-doczesnowej może bezpośrednio lub pośrednio wpływać na uwalnianie proteaz, jak kolagenaza, czy elastaza, w efekcie następuje rozpad elastyny, co prowadzi do pęknięcia błon płodowych. Oprócz tego niektóre mikroorganizmy produkują fosfolipazę A2 i C, które aktywują uwalnianie prostaglandyn z błon płodowych w stopniu znacznie większym niż ma to miejsce przy zwykłym porodzie. W błonach płodowych produkowane są również cytokinazy, jak interleukiny IL-1 beta, IL-6 i IL-8, w odpowiedzi na zachodzący proces zapalny, a to stymuluje aktywację lipoksygenazy i cyklooksygenazy prowadząc do produkcji metabolitów kwasu arachidonowego i przez to wywołując skurcze macicy.
Zjawiska te potwierdzono w doświadczeniach na zwierzętach. Ciężarnym królikom zaszczepiano doszyjkowo bakterie E-coli i u 97% zakażonych królików stwierdzono obecność tych bakterii w doczesnej i płynie owodniowym w porównaniu z całkowitym ich brakiem w grupie kontrolnej. U zakażonych zwierząt wystąpiła gorączka, krwawienie z pochwy i śmierć płodu. W innym eksperymencie ciężarnym małpom rezus wszczepiono doowodniowo paciorkowce z grupy B, co spowodowało kolejno pojawienie się cytokinaz, prostaglandyn i aktywności skurczowej macicy, w następującej kolejności wystąpiła martwica punktowa, pojawił się czynnik alfa, interleukina 6, interleukina-1 beta, prostaglandyna E2, prostaglandyna F2alfa i aktywność skurczowa. Czas między zakażeniem a wystąpieniem czynności skurczowej wynosił 28 godzin, a poziom prostaglandyn w płynie owodniowym był 7 razy większy niż przy porodzie samoistnym.
BAKTERIURIA BEZOBJAWOWA
Bakteriuria bezobjawowa występuje u ok. 3-11 % wszystkich kobiet we wczesnej ciąży i jeżeli nie jest leczona, to w dalszym przebiegu ciąży u 30-50% tych kobiet rozwija się objawowe zakażenie układu moczowego. Wiąże się to z prawie podwójnym ryzykiem urodzenia dziecka o niskiej masie urodzeniowej. Przegląd randomizowanych badań leczenia antybiotykami 1820 kobiet z bezobjawowa bakteriurią wykazał zmniejszenie niebezpieczeństwa urodzenia przez te kobiety dziecka z niską wagą urodzeniowąo 40% (ryzyko 0, 60 przy 95% przedziale ufności w przedziale 0, 45-0, 80). Rozważany był również problem, czy leczenie antybiotykami bezobjawowej bakteriurii może przyczynić się do zapobiegania porodom przedwczesnym. Leczenie zapobiega wystąpieniu odmiedniczkowego zapalenia nerek, które może stymulować wystąpienie porodu przedwczesnego. Wydaje się oczywiste, że bezobjawowa bakteriurią świadczy o kolonizacji układu moczowo-płciowego przez patogenne mikroorganizmy, a antybiotykoterapia eliminuje je i w ten sposób zapobiega infekcji wstępującej.
Ostatnia hipoteza została poparta wynikami badań zależności między stężeniem w moczu przeciwciał IgG i IgA przeciwko E-colli i paciorkowcom z grupy B w czasie ciąży i w porodzie przedwczesnym. Badania przeprowadzone u 2043 pacjentek wykazały, że u kobiet, u których w 28. tygodniu ciąży stwierdzono w moczu przeciwciała przeciw E-colli, były obarczone względnym ryzykiem wystąpienia porodu przedwczesnego wynoszącym 2, 36 (w 95% przedziale ufności). Znalezienie przeciwciał przeciwko paciorkowcom z grupy B wiązało się z ryzykiem porodu przedwczesnego rzędu 2, 24 raza (w 95% przedziale ufności). (9)
ZAKAŻENIE BAKTERYJNE POCHWY W CZASIE CIĄŻY
Badania przesiewowe kobiet w kierunku zakażeń bakteryjnych w czasie ciąży i związek między zakażeniami pochwy a ryzykiem porodu przedwczesnego jest przedmiotem szerokiego zainteresowania. Przeglądając raporty ze stosownych badań kohortowych na ten temat, można zauważyć duże różnice socjodemograficzne u kobiet z zakażeniem i bez. W wielu badaniach różnice te nie były brane pod uwagę. Przebadano wiele mikroorganizmów, ale najsilniejsze związki z porodem przedwczesnym wykryto w zakażeniach bakteryjnych pochwy wywołanych przez chlamydie, gonokoki i mycoplazmy, mniejsze przez paciorkowce z grupy B i ureaplazmy. (10) Ogólne związki między zakażeniem bakteryjnym pochwy a porodem przedwczesnym nie są takie silne i ryzyko wynosi między 1 a 2. Badanie skriningowe zakażeń pochwy w ciąży ma więc niewielką wartość prognostyczną i specyficzność, ale może być pożyteczne u kobiet o podwyższonym ryzyku porodu przedwczesnego.
MIKROORGANIZMY W CZASIE PORODU
W wielu opracowaniach stwierdzono częstszą obecność patogennych mikroorganizmów w pochwie i płynie owodniowym u kobiet przy samoistnym porodzie przedwczesnym i przedwczesnym pęknięciu pęcherza płodowego w porównaniu z kobietami rodzącymi o czasie.
W badaniach porównawczych brano pod uwagę bakteryjne zakażenia pochwy, chlamydiami i mycoplazmami, i ich związek z wystąpieniem porodu przedwczesnego. Stwierdzono, że częściej są one obecne w samoistnym porodzie przedwczesnym i przy przedwczesnym pęknięciu błon płodowych. Ostatnio bierze się pod uwagę również Haemophilus influenzae i Klebsiella. (11)
Normalnie płyn owodniowy jest sterylny. (12) Jednakże badając za pomocą amniopunkcji płyn owodniowy u kobiet z porodem przedwczesnym, u ok. 15% stwierdzono obecność patogennych mikroorganizmów. Najczęściej znajdowano różne typy mycoplazm, paciorkowców, Bakteroides i Gardnerella vaginalis. U kobiet z samoistnym porodem przedwczesnym z dodatnim posiewem płynu owodniowego istnieje 10-krotnie większe ryzyko rozwinięcia zapalenia błon płodowych, 4 razy częściej będą one oporne na leczenie tokolityczne i 10 razy bardziej narażone są na samoistne pęknięcie błon płodowych w porównaniu z kobietami, u których płyn owodniowy był sterylny. (5) Po pęknięciu błon płodowych otrzymanie płynu owodniowego drogą amniopunkcji jest znacznie trudniejsze, ale jest możliwe w ok. 60% przypadków. U ok. 30% kobiet z przedwczesnym pęknięciem błon płodowych uzyskuje się dodatni wynik posiewu płynu owodniowego. (5)
ZAKAŻENIA JAJA PŁODOWEGO
Histologiczne rozpoznanie zakażenia jaja płodowego opiera się na znalezieniu nacieku leukocytów wielojądrzastych w obrębie przestrzeni międzykosmkowej poniżej płytki kosmkówki, w błonach płodowych lub wokół naczyń pępowinowych. Zapalenie to w 71% przypadków łączy się z obecnością bakterii. (13) Występowanie histologicznie potwierdzonego zakażenia jaja płodowego jest częstsze u kobiet z porodem przedwczesnym niż u rodzących w terminie. Russell(14) stwierdził odpowiednio: częstość występowania w 18, 7% w porównaniu z 5, 2%. Naeye i Peters(15) stwierdzili 23% zakażeń w 20-28 tygodniu i 11% w 33-37 tygodniu, a Guzicki Winn(16) stwierdzili odpowiednio 32, 8% i 10% w porodzie przedwczesnym i w terminie. Stwierdzenie histologiczne zapalenia błon płodowych ma znaczny wpływ na stan noworodka. Russell(14) stwierdził, że 57 z 247 noworodków urodzonych przedwcześnie przy potwierdzonym zakażeniu jaja płodowego rozwinęło posocznicę w porównaniu z brakiem takich przypadków w grupie bez zakażeń. 47 dzieci, u których stwierdzono sepsę zmarło w okresie noworodkowym w porównaniu z 4 z drugiej grupy, zmarłymi - bez posocznicy.
PROFILAKTYKA
Są pewne dane wskazujące na to, że leczenie zakażeń pochwy w okresie ciąży może zapobiec pewnej liczbie porodów przedwczesnych, ale wymaga to szerszego potwierdzenia.
Morales i wsp. (17) przeprowadzili niewielkie randomizowane badanie, podając doustnie metronidazol 80 kobietom z przedwczesnym porodem w wywiadzie i z bakteryjnym zapaleniem pochwy między 13. a 20. tygodniem ciąży. Metronidazol zmniejszył procent rozpoznanej przedwczesnej akcji porodowej z 78% do 27%; częstość urodzeń przedwczesnych z 39% do 18%, a wystąpienie przedwczesnego pęknięcia błon płodowych z 33% do 5%. Mniej przekonujące dane pochodzą z badań McGregora i wsp., (18) którzy leczyli grupę pacjentek z bakteryjnym zapaleniem pochwy antybiotykami i uzyskali zmniejszenie częstości porodów przedwczesnych i przedwczesnego pęknięcia błon płodowych w porównaniu z grupą kontrolną. Inne badania wykonywano podając erytromycynę kobietom z infekcją Ureplasma urealyticum i Mycoplasma hominis, stwierdzone w posiewach z pochwy. (19) Erytromycyna wpływała na obniżenie ryzyka niskiej wagi urodzeniowej, ale badanie to jest mało wiarygodne przez wyłączenie ze statystyki niektórych pacjentek i niedokładną analizę.
ANTYBIOTYKI l PĘKNIĘCIE BŁON PŁODOWYCH PRZED ROZPOCZĘCIEM AKCJI PORODOWEJ
Crowley(20) dokonał przeglądu badań nad leczeniem antybiotykami przy pęknięciu błon płodowych przed wystąpieniem akcji porodowej. Stwierdził, że profilaktyczne podanie antybiotyków zmniejszyło ryzyko wystąpienia porodu przez tydzień od czasu wdrożenia leczenia. Poza tym objawy infekcji matki przed i po porodzie, jak również objawy infekcji i zapalenia płuc u noworodka także uległy zmniejszeniu. Wydłużenie okresu od pęknięcia błon płodowych do czasu porodu oraz zmniejszenie częstości występowania infekcji miało przyczynić się do zwiększenia szans noworodka na przeżycie i zredukować częstość zespołu niewydolności oddechowej. Niestety, nie stwierdzono wpływu na przeżywalność noworodków. Od tego czasu następne badania podejmowane były przez Mercera i Arhearta(21) oraz Egartera i wsp. (22) Oni również zakładali, że antybiotykoterapia będzie związana z obniżeniem ryzyka wystąpienia stanu septycznego u noworodków i dodatkowo zmniejszy ryzyko krwotoku dokomorowego. Jednak podobnie jak w analizie Crowleya, antybiotykoterapia nie zmniejszyła śmiertelności noworodków, występowania zespołu niewydolności oddechowej ani nekrotyzującego zapalenia jelit. Argumenty za podawaniem antybiotyków przy przedwczesnym pęknięciu błon płodowych bez rozpoczęcia akcji porodowej są obiecujące, ale dopóki nie będzie dowodów, że poprawiło to przeżywalność noworodków, sprawa nie jest do końca rozstrzygnięta.
ANTYBIOTYKI l SAMOISTNY PORÓD PRZEDWCZESNY
Przeprowadzono badania nad zastosowaniem antybiotyków w leczeniu i hamowaniu porodu przedwczesnego. McGregor i wsp. (23) przeprowadzili podwójnie ślepą próbę z grupą kontrolną z podawaniem erytromycyny i placebo u leczonych lekami tokolitycznymi 58 kobiet zagrożonych porodem przedwczesnym. W podgrupie było 17 kobiet z rozwarciem szyjki 1 cm lub więcej, którym podawano erytromycynę. W grupie tej liczba porodów po 37. tygodniu wzrosła, a przeciętny czas od rozpoczęcia leczenia do porodu wzrósł z 22 do 32 dni. Morales i wsp. (24) w grupie 205 kobiet w badaniu randomizowanym podawali erytromycynę, ampicilinę lub nie stosowali leczenia antybiotykami przez 10 dni. Wyjściowym kryterium było to, że kobiety zagrożone idiopatycznym porodem przedwczesnym miały rozwarcie szyjki 1 cm lub więcej i poddane były tokolizie. Tak jak w badaniach McGregora, antybiotyki przedłużyły czas od rozpoczęcia terapii do porodu przeciętnie o 16 dni. Najszersze badania w tym zakresie przeprowadzili Romero i wsp. Było to badanie wieloośrodkowe na randomizowanej grupie z podwójnie ślepą próbą i grupąkontrolnąz podawaniem placebo. Badano kobiety z pojedynczymi ciążami z przedwczesną akcją skurczową od 24. do 34. tygodnia ciąży. Podawano ampicilinę, amoksycylinę i erytromycynę. Nabór pacjentek był trudny, bo warunki badania zakładały wykonanie amniocentezy przed badaniem. Nie stwierdzono żadnej różnicy w grupach, gdzie podawano antybiotyki i placebo. Norman i wsp. (26) w randomizowanych grupach kobiet z pojedynczą ciążą będących w trakcie porodu przedwczesnego między 26. a 34. tygodniem ciąży podawali łącznie ampicilinę z metranidazolem lub placebo. Stwierdzili znaczące przedłużenie ciąży i zmniejszenie częstości nekrotyzującego zapalenia jelit, ale poza tym żadnego innego polepszenia rezultatów.
Systematyczna analiza wykazuje, że nie ma żadnej poprawy w stanie dzieci, ale możliwe, że wynika to z faktu, że badania nie miały odpowiedniego zasięgu statystycznego (ryc. 2).
Ryc.
2. Metaanaliza efektów leczenia antybiotykami w porodzie
przedwczesnym (z Cochrane Collaboration).
ORACLE - bardzo szeroko zakrojony program badań, z podwójnie ślepą próbą, nad zastosowaniem antybiotyków jest obecnie w toku i ma zdecydować, czy antybiotyki stosowane przy przedwczesnym pęknięciu błon płodowych bez czynności skurczowej lub w porodzie przedwczesnym poprawiają rezultaty leczenia.
powrót do listy numerów archiwalnych
Piśmiennictwo
1. Goplerud CP, Ohm MJ, Galask RP. Aerobic and anaerobic flora of the cervix during pregnancy and the puerperum. Am J Obstet Gynecol 1976; 126: 858-868
2. Kutteh WH. Mestecky J. Secretory immunity in the female reproductive tract. Am J Reprod Immunol 1994; 31: 40-46
3. Schlievert P, Johnson W. Galask RP. Bacterial growth inhibitoin by amniotic fluid. VII. The effect of zine supplementation on bacterial inhibitory activity of amniotic fluids trom gestation of 20 weeks. Am J Obstct Gynecol 1977: 127-603
4. Schlievert P. Johnson W, Galask RP. Bacterial growth inhibition by amniotic fluid. VI. Evidence for a zine-peptide anti-bacterial system. Am J Obstet Gynecol 1996; 125: 906
5. Romero R, Mazor M. Infection and preterm labour. Clinical Obstetrics and Gynaecology 1988; 31 (3)- 553-584
6. Heddleston L. McDuffe Rs. Gibbs Rs. A rabbit model for ascending infection in pregnancy: intervention with indomethacin and delayed ampicillin - sulbactam therapy. Am. J Obstet Gynecol 1993; 169: 708-712
7. Gravett MG. Witkin SS, Haluska GJ, Edwards JL, Cook Mj, Novy MJ, An experiment model tor intra-amniotic infection and preterm labour in rhesus monkeys. Am J Obstet Gynecol 1994; 171: 1660-1667
8. Smaill F. Antibiotic versus no treatment for asymptomatic bacteriuria. In: Enkin MW. Kierse MJNC, Renfrew MJ, Neilson JP (eds) Pregnancy and Childbirlh Module of the Cochrane Database of Systematic Reviews, 1995
9. Mc Kenzie H, Donnet MC, Howie PW, Patel N, Benvie DT. Risk of preterm delivery in pregnant women with group B streptococcal uninary infections or urinary antibodies to group B streptococcal and E. coli antigens. Br J Obstet Gynaecol 1994; 101: 107-113
10. Divers MJ Lilford RJ. Infection and preterm labour: a metaanalysis Contemp Rev Obstet Gynaecol 1993; 5: 71-84
11. Mc Donald HM, O'Loughlin JA, Jolley P, Vigneswaran R, Mc Donald PJ. Vaginal infections and preterm labour. Br J Obstet Gynaecol 1991; 98: 427-435
12. Prevedourakis CN, Strigou-Charalabis E Kaskareus DB. Bacterial invasion of the amniotic cavity during pregnancy and labour. Am J Obstet Gynecol 1971; 37: 459
13. Carroll SG, Sebirc NJ, Nicolaides KH. Preterm prelabour amnioirhexis. Frontiers in Fetal Medicine Series - The Parthenon Publishing Group. New York: London, 1996; 99
14. Russell P. Inflammatory lesions of the human placenia I: Clinical significance of acute chorm-amnionitis. Am J Diag Gynecol Obstet 1979; 2: 127-137
15. Naeye RL, Peters EC. Causes and consequenccs of premature rupture of fetal mambranes. Lancet 1980; 1: 192-194
16. Guzick DS, Winn K. The association of chorioamnionitis with preterm delivery. Obstet Gynecol 1985; 65: 11-15
17. Morales WJ, Schorr S, Albritton J. Effect of metronidazole in patients with preterm birth in preceding pregnancy and bacterial vaginosis: a placebo controlled double-blind study. Am J Obstet Gynecol 1994; 171: 345-347
18. McGregor JA, French JI, Parker R et al. Prevention of premature births by screening and treatment for common genital tract infections: results of a prospective controlled evaluation. Am J Obstet Gynecol 1995; 173: 157-167
19. McCormack WM, Rosner B, Lee YH. Effect on birthwcight of erythromycin treatment of pregnant women. Obstet Gynecol 1987; 69: 202-207
20. Crowley P. Antibiotics for preterm prelabour rupture of the membranes. In: Enkin MW, Keirse MJNC, Renfrew MJ, Neilson JP (eds). Pregnancy and Childbirth Module of the Cochrane Database of Systematic Reviews, 1995
21. Mercer BM, Arheart KL. Antimicrobial therapy in expectant managemcnt of preterm premature rupture of the membranes. Lancet 1995; 346: 1271-1279
22. Egarter C, Leitich H, Karas H, Wieser F, Husslein P, Kaider A, Schemper M. Antibiotic treatment in preterm premature rupture of membranes and neonatal morbidity: A meta analysis. Am J Obstet Gynecol 1996; 174: 589-597
23. McGregor JA, French JI, Reller LB et al. Adjunctive erythromycin treatment for idiopathic preterm labour. Results of a randomised double-blind placebo controlled trial. Am J Obstet Gynecol 1986; 154: 98-103
24. Morales WJ, Angel JI, O'Brien WF et al. A randomised study of antibiotic in idiopathic preterm labour. Obstet Gynecol 1988; 72: 829-833
25. Romero R, Sibai B, Caritis S et al. Antibiotic treatment of preterm labour with intact membranes: a multicentre, randomised doubte-blind placebo controlled trial. Am J Obstet Gynecol 1993; 169: 764-774
26. Norman K, Pattinsun RC, de Souza et al. Ampicillin and metronidazole treatment in preterm iabour: a multicentre randomised controlled trial. Br J Obstet Gynecol 1994; 101: 404-408
powrót do listy numerów archiwalnych