powrót do listy numerów archiwalnych
Doustna
antykoncepcja i hormonalna terapia zastępcza a nowotwory w
ginekologii
R. Chenoy, The Birmingham and Midland Hospital for Women, Showell Green Lane, Birmingham B11 4HL, UK. Tłumaczyta Magdalena Wodowska
Doustna antykoncepcja i hormonalna terapia zastępcza (HT2) stosowane są powszechnie od ponad 30 lat. Zgromadzono w tym czasie wiele informacji dotyczących ryzyka związanego z tego typu leczeniem oraz płynących zeń korzyści. Niestety, niektóre z przeprowadzonych badań klinicznych spowodowały nasilenie obaw związanych z terapią hormonalną poprzez podkreślanie związku długotrwałego przyjmowania hormonów steroidowych z rozwojem określonych postaci nowotworów złośliwych. Przedstawiony poniżej przegląd dostępnego piśmiennictwa epidemiologicznego wskazuje wyraźnie, iż związane z terapią hormonalną ryzyko rozwoju raka jest niewielkie.
WPROWADZENIE
Bezpieczeństwo stosowania doustnej antykoncepcji i hormonalnej terapii zastępczej stanowi żywotny problem milionów kobiet. To właśnie dlatego żaden inny lek nie jest tak intensywnie badany jak hormony steroidowe - estrogeny i gestageny.
Uważa się, że ponad 150 milionów kobiet w wieku rozrodczym stosowało pigułkę antykoncepcyjną, zaś więcej niż 60 milionów kobiet na całym świecie akceptuje ją obecnie jako efektywny i wygodny środek kontroli urodzeń.
Ostatnie lata przyniosły wzrost zainteresowania poreprodukcyjnym okresem życia kobiety. W Wielkiej Brytanii kobiety w okresie postmenopauzalnym stanowią 15% społeczeństwa i wiele z nich stosuje terapię hormonalną celem przeciwdziałania efektom niedoboru estrogenów.
Liczne prace miały za zadanie zbadać związek pomiędzy stosowaniem hormonów steroidowych a nowotworzeniem1-6, lecz żadna z nich nie była idealna. Największe ograniczenia to: błędna selekcja wstępna, niewłaściwy system obserwacji długofalowych oraz trudności we właściwej kontroli znanych czynników ryzyka.
BIOLOGICZNE DZIAŁANIA HORMONÓW STEROIDOWYCH
Na wielostopniowy proces karcinogenezy mogą mieć wpływ różnorakie czynniki oddziałujące na różne stadia rozwoju raka. Nie uważa się hormonów steroidowych za czynniki inicjujące nowotworzenie, jednak mogą one przyspieszać rozwój już zapoczątkowanych zmian. Zwiększona proliferacja prowadzić może do narastania zarówno liczby komórek przed-jak i nowotworowych. Działanie hormonów steroidowych regulowane jest na poziomie komórki poprzez specyficzne receptory (odrębne dla estrogenów i gestagenów), których rozmieszczenie jest różne w poszczególnych narządach docelowych. Dalsze różnice ujawniają się podczas cyklu menstruacyjnego, kiedy to pod działaniem estrogenów zwiększa się liczba receptorów progesteronowych w zawierających je tkankach.
Kompleksy steroid-receptor przyłączają się do specyficznych sekwencji aminokwasów w łańcuchu DNA i powodują zwiększoną transkrypcję genową. Dotychczas nie odkryto steroido-wrażliwego genu odpowiedzialnego za proliferację, ale dowody wskazują na efekt pośredni poprzez sekrecję autoi parakrynowych czynników wzrostu, takich jak: insulinopodobny czynnik wzrostu (insulin-like growth factor IGF1) oraz czynniki wzrostu nowotworów (tumour growth factor alfa i beta TGFa, TGFb).
Steroidy mogą także hamować wzrost poprzez indukcję różnicowania namnażających się tkanek; jako przykład podać można wydzielniczy efekt progesteronu na wywołaną estrogenami proliferację endometrium, zwany efektem protekcyjnym. Rozważając etiopatogenezę raka w odniesieniu do stosowania estrogenów i gestagenów, należy koniecznie wziąć pod uwagę:
1. wiek, w którym pacjentka rozpoczęła stosowanie hormonów steroidowych 2. stosunek czasowy w odniesieniu do takich zdarzeń, jak: pierwsza miesiączka, ciąża i menopauza oraz czas stosowania antykoncepcji 3. przyjmowane dawki i skład preparatów 4. inne czynniki uznane jako predysponujące do karcinogenezy.
Należy dodać, iż do momentu ujawnienia się onkogennego działania hormonów steroidowych może minąć wiele lat i taki okres latencji trzeba mieć na uwadze rozważając plusy i minusy terapii hormonalnej.
DOUSTNA ANTYKONCEPCJA A NOWOTWORY U KOBIET
Jeszcze w latach sześćdziesiątych, przed wprowadzeniem doustnych środków antykoncepcyjnych na rynek, wyrażano obawy odnośnie ich potencjalnie karcinogennego działania. Wczesne badania na gryzoniach ujawniły wzrost odsetka zachorowań na raka sutka, jajnika i macicy8. W badaniach tych stosowano jednakże niefizjologiczne, bardzo wysokie dawki estrogenów. zresztą wspomniane wyniki nie powtórzyły się w pracach późniejszych (Commmittee on Safety of Medicines, 1972). Pomimo tych faktów oraz innych potwierdzających je dowodów uwaga opinii publicznej nadal koncentruje się na ryzyku rozwoju raka u kobiet stosujących dwuskładnikowe pigułki antykoncepcyjne. W sposób szczególny dotyczy to raka sutka i szyjki macicy jako guzów o najwyższej zachorowalności.
Współczesna wiedza na temat potencjalnie onkogennego działania hormonalnych środków antykoncepcyjnych wywodzi się z badań klinicznych przeprowadzonych w renomowanych ośrodkach w Wielkiej Brytanii3, 4, USA2, Nowej Zelandii10 i Skandynawii9 oraz dużych, wieloośrodkowych badań pod auspicjami WHO5, do których włączono także niektóre kraje rozwijające się. Wszystkie przeprowadzone na tym polu badania epidemiologiczne powinny być interpretowane w kontekście zachodzących w praktyce klinicznej zmian w zakresie redukcji dawek estrogenów i gestagenów, wprowadzenia nowych gestagenów i nowych schematów ich stosowania (leki trój-, dwufazowe oraz zawierające jedynie progesteron). Co więcej, wśród współczesnych kobiet rysuje się tendencja do coraz wcześniejszego i bardziej długotrwałego przyjmowania doustnych środków antykoncepcyjnych. W Wielkiej Brytanii są w toku dwa prospektywne (dotyczące określonej, wybranej statystycznie grupy) badania kliniczne, które zapewne dostarczą cennych informacji: Royal College of Generał Practitioners (RCGP) Oral Contraception Study4 i Oxford Famiły Planning Association (Oxford-FPA) Contraception Study3.
Utrzymują się sprzeczne opinie odnośnie karcinogennego działania tabletek, zawierających wyłącznie progesteron. Niektóre badania potwierdzają jego efekt protekcyjny, podczas gdy inne upatrują w nim czynnik pobudzający patologiczny rozrost.
Rak sutka
Rak sutka jest najważniejszą przyczyną śmiertelności kobiet na świecie. Można uznać, że rozwinie się on u 1 na 12 kobiet w Wielkiej Brytanii, a śmiertelność wyniesie 15 000 kobiet rocznie.
Zestawienie głównych czynników ryzyka, jakimi są: nierodność, późny pierwszy poród, wczesna pierwsza miesiączka i późna menopauza, sugeruje udział etiologiczny endogennych hormonów płciowych. Dlatego też powszechna obawa związana z przyjmowaniem egzogennych hormonów steroidowych nie budzi zdziwienia.
Wszystkie doustne środki antykoncepcyjne wywołują zwiększoną proliferację komórek nabłonka, będących komórkami docelowymi dla zmian nowotworowych. Dotychczas nie ustalono, czy wynika to z połączonego działania estrogenów i gestagenów, czy też jest niezależnym efektem działania każdego z nich.
W ciągu ostatnich 30 lat przeprowadzono co najmniej 30 badań z grupami kontrolnymi i 7 zestawień zbiorczych mających za zadanie stwierdzenie związku pomiędzy stosowaniem doustnej antykoncepcji a powstawaniem raka sutka. Problem ten był również przedmiotem licznych badań przeglądowych (porównujących jeden czynnik)2,11-13 i ostatnio trzech meta-analiz (gdzie bierze się pod uwagę wiele czynników).141fi Pomimo tak wielkiego wysiłku badawczego nie ma w świecie naukowym zgodności co do etiologicznej roli hormonów steroidowych i ich związku z czynnikami ryzyka raka sutka. Nie ma natomiast wątpliwości co do wzrostu ryzyka spowodowanego przez stosowanie tych hormonów.
Żadna z 3 meta-analiz nie potwierdziła ogólnego wzrostu ryzyka rozwoju raka sutka u kobiet, które kiedykolwiek przyjmowały hormony steroidowe w porównaniu z tymi, które nie przyjmowały ich nigdy (RR=1.0). Zgodność tych doniesień wskazuje wyraźnie na brak szkodliwego związku doustnej antykoncepcji i raka sutka. Wydaje się także, iż nie istnieją dowody potwierdzające obecność późnych efektów niepożądanych na tkanki sutka, nie odnotowano bowiem wzrostu ryzyka zachorowania po przedłużonej ekspozycji (15 lat) ani po 20 latach od pierwszego zastosowania.
Powyższe obserwacje dotyczą kobiet dojrzałych, natomiast poważne wątpliwości budzi wczesne stosowanie antykoncepcji i ujawnianie się raka piersi u kobiet młodych Ostatnie analizy danych epidemiologicznych w tej podgrupie dostarczyły niepokojących dowodów na związek z rozwojem raka w okresie premenopauzalnym. Większość badań potwierdza teraz te dane13, stąd można sformułować wniosek o zwiększonym ryzyku rozwoju raka sutka w tej grupie kobiet, wynikającym z wczesnego rozpoczęcia długoterminowej, doustnej antykoncepcji. Z badania brytyjskiego z grupą kontrolną17 wynika, że ryzyko to wynosi 1.4 (95% Cl 0.97-2,1) w przypadku stosowania przez 4-8 lat, zaś 1,7 (95% Cl 1.2-2.6) w przypadku stosowania przez ponad 8 lat, przy czym dane te odnoszą się do kobiet, u których stwierdzono raka sutka przed 36. rokiem życia. Podobne badania przeprowadzone w USA potwierdziły zwiększone ryzyko u młodych kobiet stosujących pigułkę antykoncepcyjną (RR=2.6, P=<0.05).-' Badania kohortowe (obejmujące kilka grup) nie są jednak w stanie potwierdzić tych wniosków: RCGP Oral Contraception Study18stwierdza tylko śladowy wzrost ryzyka w grupie kobiet ze zdiagnozowanym przed 35. rokiem życia rakiem sutka (RR=2.38, 95% Cl 1.26-8.77), zaś badanie Oxford FPA Contraception Study13 nie stwierdziło w ogóle takiego związku. Sugeruje się, że wskaźniki notowane u młodych kobiet zależą od wcześniejszego wykrycia zmian, które i tak rozwinęłyby się w późniejszym okresie i ich związek ze stosowaniem tabletek jest przypadkowy.
U kobiet przyjmujących doustne środki antykoncepcyjne po 40. roku życia ryzyko rozwoju raka nie wydaje się być zwiększone.
Brytyjskie badanie z grupą kontrolną18 oceniając wpływ preparatów hormonalnych o różnych składach na sutek wykazało, że starsze, zawierające 50mcg estrogenu środki antykoncepcyjne stosowane przez długi okres powiązane są z rakiem sutka w sposób daleko silniejszy niż preparaty współczesne, o małej zawartości hormonów.
Działanie tabletek zawierających wyłącznie progesteron jest niejasne. Badając młode kobiety w Nowej Zelandii Skegg10 odnotował zależność wskazującą na wzrost ryzyka nowotworzenia zaś badania brytyjskie z grupą kontrolną17 wykazały znaczący efekt protekcyjny, ale badana grupa kobiet znajdowała się w okresie laktacji, co samo przez się stanowi czynnik ochronny, więc wyniki wzbudziły kontrowersję.
Badanie interakcji pomiędzy pigułką antykoncepcyjną a innymi czynnikami ryzyka (wspomnianymi wyżej) także nie doprowadziło do wyłonienia jednoznacznych wniosków.13 Biorąc pod uwagę dostępne informacje, u kobiet z wywiadem łagodnych chorób sutka lub rodzinną predyspozycją do raka sutka, można uznać doustną antykoncepcję za bezpieczną.
Rak szyjki macicy
Endogenne estrogeny powodują dojrzewanie fizjologicznego nabłonka wielowarstwowego płaskiego szyjki macicy Doustne środki antykoncepcyjne posiadające efekt gestagenny, mogą opóźniać to dojrzewanie, co z kolei prowadzić może do powstania nabłonka mniej zróżnicowanego, za to bardziej podatnego na działanie potencjalnie onkogennych czynników.
Przeprowadzono wiele badań statystycznych z grupą kontrolną i kohortowych5,19 aby ocenić związek doustnej antykoncepcji z rakiem szyjki macicy. Ich rezultaty są sprzeczne, a w wielu z nich nie było właściwej grupy kontrolnej, szczególnie w odniesieniu do tak istotnych zmiennych, jak wiek, liczba porodów, nawyki seksualne, infekcje narządów płciowych, stosowanie mechanicznych środków antykoncepcyjnych, nikotynizm czy częstość wykonywania badań kontrolnych. Badania początkowe dawały zwykle wyniki negatywne, ale ostatnie badania wzbudziły zaniepokojenie, może istnieć dodatnia korelacja między używaniem doustnych środków antykoncepcyjnych, a ryzykiem rozrostu nowotworowego nabłonka szyjki macicy i powstawania stanów przedrakowych. Istnieje możliwość błędnej interpretacji tych wyników z racji częstszego wykonywania badań skriningowych u kobiet przyjmujących doustne środki antykoncepcyjne w porównaniu z tymi, które ich nigdy nie stosowały.
Wiele badań kohortowych również potwierdziło tendencję wzrostową rozwoju raka przedinwazyjnego, zgodną z czasem trwania doustnej antykoncepcji.3,19 Po opracowaniu uzyskanych rezultatów pod kątem różnych czynników współistniejących, badanie RCGP wykazało, że odsetek zachorowań na raka szyjki macicy w stadium inwazyjnym i przedinwazyjnym jest czterokrotnie wyższy u kobiet stosujących pigułkę antykoncepcyjną przez okres 10 lat w porównaniu z tymi, które jej nigdy nie stosowały. W badaniu Oxford-FPA stwierdzono dwukrotny wzrost przy doustnej antykoncepcji trwającej 8 lat. Gadania z grupą kontrolną, opracowane w podobny sposób, nie ujawniły żadnego, bądź tylko niewielki wpływ antykoncepcji hormonalnej kontynuowanej przez czas krótszy niż 5 lat, chociaż potwierdziły względny wzrost ryzyka (RR=1.5-1.9). Wczesne rozpoczęcie antykoncepcji hormonalnej i przedłużone jej stosowanie to czynniki zwiększające ryzyko zachorowania zarówno u kobiet stosujących ją obecnie, jak i w przeszłości.
Do badań włączano kobiety z różnymi czynnikami predysponującymi do rozwoju raka inwazyjnego, ale trudno było wykazać prostą zależność pomiędzy doustną antykoncepcją a szybkością postępu choroby.20 W przyszłości należy zbadać związek między doustną antykoncepcją a infekcją ludzkim wirusem brodawczaka (HPV), który ma przypuszczalnie swój udział etiologiczny w rozwoju neoplazji szyjkowej. Sugeruje się istnienie potencjalnych miejsc wiązania progesteronu na powierzchni wirusa HPV-16. Z chwilą połączenia, kompleks HPY-progesteron miałby nasilać transkrypcję genową i proliferację komórek.7
Dwa z niedawno przeprowadzonych badań donoszą o znamiennie (2,4 x) podwyższonym ryzyku gruczolakoraka szyjki macicy u kobiet stosujących doustną antykoncepcję, sugerując jego hormonozależność, szczególnie w przypadkach długotnwałej terapii.20 Dla potwierdzenia tej zależności konieczne jest uzyskanie większej liczby dowodów, jak również wykazanie związku wielkości ryzyka z używaniem preparatów hormonalnych o różnych składach.
Rak jajnika
Podobnie jak w przypadku raka sutka, głównymi czynnikami predysponującymi do zachorowania na raka jajnika są: niepłodność, nierództwo lub mała liczba porodów oraz obciążający wywiad rodzinny. W przeciwieństwie jednak do raka sutka istnieje jednoznacznie potwierdzony efekt protekcyjny doustnych środków antykoncepcyjnych w stosunku do nabłonkowych guzów jajnika. Obniżenie ryzyka zachorowań sięga 40%16. Badania z grupą kontrolną przeprowadzone u 15 pacjentek wykazały, że sumaryczne ryzyko względne jest w przypadku kobiet kiedykolwiek stosujących antykoncepcję hormonalną mniejsze od jedności (RR=0.7 95% Cl 0.6-0.7)5. Wyniki te potwierdzają brytyjskie badania kohortowe (RR=0.3, 95% Cl 0.1-0.7; RR=0,6, 95% Cl 0.3-1.4).3 Badanie amerykańskie programu CASH - (Cancer And Steroid Hormones) dostarczyło najbardziej wszechstronnych informacji wykazując, że wydłużony czas przyjmowania pigułek jest związany z obniżeniem ryzyka zachorowania na raka jajnika. Względne ryzyko zachorowania dla kobiet, które rozpoczęły doustną antykoncepcję przed 25. rokiem życia i stosowały ją przez co najmniej 10 lat, wynosi 0.2 (95% Cl 0.1-0.4). Nawet krótkie, 3-6 miesięczne, okresy stosowania wykazują w stosunku do zmian nowotworowych działanie protekcyjne. Aby ów korzystny efekt w pełni się ujawnił, konieczny jest upływ 5-10 lat, przy czym działanie to utrzymuje się co najmniej 15 lat po ostatnim zastosowaniu (RR=0.5, 95% Cl 0.4-0.8).21
Korzystne działanie doustnej antykoncepcji na jajnik ujawnia się we wszystkich grupach wiekowych oraz w jednakowym stopniu u nieródek, jak i wieloródek. Działanie to nie jest zależne od dawki, choć konieczne jest przeprowadzenie dodatkowych badań z nowymi tabletkami, o małej zawartości hormonów. Podobnie niekompletne są dane na temat związku doustnych środków antykoncepcyjnych z nienabłonkowymi guzami jajnika. Sugerowane są dwa mechanizmy przeciwnowotworowego działania hormonów steroidowych. Po pierwsze, mogą one działać poprzez zapobieganie ustawicznej owulacji", która może być zaangażowana w karcinogenezę jajnika. Z drugiej strony, steroidy mogą hamować wydzielanie gonadotropin przez przysadkę mózgową, a wiadomo, że gonadotropiny stymulują patologiczny wzrost w obrębie tkanek jajnika. Wydaje się więc, iż doustne środki antykoncepcyjne zapobiegają zarówno inicjowaniu, jak i rozwojowi zmian nowotworowych. Taka hipoteza jest do przyjęcia w przypadku bieżącego lub niedawnego stosowania doustnych środków antykoncepcyjnych, natomiast nie wyjaśnia długotrwałych korzyści po zaprzestaniu leczenia hormonalnego, kiedy owulacja i poziom gonadotropin powracają do normy.
Rak błony śluzowej trzonu macicy
Rak endometrium rozwija się w rezultacie stymulacji estrogenowej, po której nie następuje fizjologiczna, cykliczna ekspozycja na progesteron.
Zbiorcze dane, pochodzące z 9 badań z grupą kontrolną oraz trzech badań prospektywnych, dowiodły w sposób nie budzący zastrzeżeń, iż doustne środki antykoncepcyjne wykazują efekt protekcyjny przed rozwojem raka endometrium.5,22 U kobiet, które kiedykolwiek stosowały te środki, ogólne ryzyko zachorowania zmniejsza się o 50%. Ów korzystny efekt ujawnia się w ciągu pierwszego roku od rozpoczęcia antykoncepcji doustnej i wzrasta zgodnie z jej czasem trwania (RR=0.3 >5 lat stosowania), utrzymując się przez kolejne 15 lat od momentu zakończenia. Wydłużenie okresu protekcyjnego ma znaczenie kluczowe, gdyż rak endometrium jest chorobą typową dla okresu postmenopauzalnego.
Przypuszcza się, że liczba porodów, palenie, otyłość i późniejsza zastępcza terapia estrogenowa, należą do czynników modyfikujących wpływ środków antykoncepcyjnych na śluzówkę macicy. Zaobserwowano zmniejszanie się efektów korzystnych wraz ze wzrostem liczby porodów. W badaniu CASH największą redukcję ryzyka odnotowano u najbardziej narażonych nieródek, podczas gdy u kobiet rodzących ponad 5 razy, i tak niskie ryzyko, w ogóle nie było zmniejszone.
Weiss donosi o powrocie ryzyka do granic wyjściowych u tych kobiet, które rozpoczęły zastępczą terapię estrogenami, stosując wcześniej doustne środki antykoncepcyjne. Wymaga to dalszych badań wobec wzrastającego odsetka kobiet stosujących hormonalną terapię zastępczą (HTZ).23
Skład zastosowanego preparatu antykoncepcyjnego ma wpływ na zachorowalność. Niektóre badania donoszą o podwojeniu ryzyka raka endometrium u kobiet stosujących preparaty sekwencyjne (z powodu większej zawartości estrogenów), natomiast zastosowanie preparatów łączonych, mających w sumie efekt gestagenowy, miałoby zapewniać najwyższy stopień ochrony endometrium.22,23
Brak jest dowodów potwierdzających związek stosowania doustnych środków antykoncepcyjnych z ryzykiem występowania mięsaków macicy (RR=0.9, 95% Cl 0.3-3.2).5
Rak kosmówki
W USA przeprowadzono trzy badania kliniczne, mające na celu stwierdzenie związku stosowania doustnej antykoncepcji z rozwojem złośliwych nabłoniaków kosmówkowych.24
W pierwszym z nich, Baltazar stwierdził zwiększone ryzyko (6.4) u kobiet, które kiedykolwiek stosowały doustne środki antykoncepcyjne, w porównaniu z tymi, które nigdy nie korzystały z tej formy zapobiegania ciąży. Kolejne, kontrolowane badanie 75 przypadków chorioncarcmoma pochodzących z US Cancer Registry, oceniło względne ryzyko zachorowania kobiet przyjmujących kiedykolwiek pigułki antykoncepcyjne na 2.9 (95% Cl 0.88-4.93). Palmer i wsp. z Bostonu, oszacowali ostatnio względne ryzyko tej choroby po pięcioletnim lub dłuższym okresie stosowania doustnej antykoncepcji na 6.0 (95% Cl 1.3-2.8).
Stwierdzono, że zachorowalność na zaśniad groniasty i jego postać inwazyjną jest nieznamiennie zwiększona u kobiet stosujących hormonalną antykoncepcję. Przed wydaniem ostatecznej opinii w tej sprawie konieczne jest przeprowadzenie większej ilości badań klinicznych w krajach, w których częstość występowania chorób trofoblastu jest wysoka.
HORMONALNA TERAPIA ZASTĘPCZA A NOWOTWORY ZŁOŚLIWE W GINEKOLOGII
Wzrastająca popularność hormonalnej terapii zastępczej (HTZ) nie oznacza automatycznie jej bezpieczeństwa. Należy tu podkreślić zastrzeżenia, zważywszy na możliwość działania onkogennego, szczególnie długoterminowego leczenia tego typu. Jako że zachorowalność i śmiertelność kobiet z powodu nowotworów złośliwych narządu rodnego wzrasta gwałtownie w okresie postmenopauzalnym, istotne jest, aby żadne dodatkowe czynniki nie pogarszały tego stanu rzeczy. Podobnie jak w przypadku doustnych środków antykoncepcyjnych, większość informacji na ten temat pochodzi z badań wykonywanych w krajach zachodnich. Nowotwory pochwy i jajowodu są bardzo rzadkie i nie odnotowano ich związku z terapią hormonalną.
Rak sutka
Jest niezwykle trudno wysnuć wnioski z ogromnej liczby sprzecznych danych dotyczących powiązania raka sutka z HTZ, ponieważ w badaniach zastosowano najrozmaitsze rodzaje preparatów hormonalnych, różniących się siłą działania i schematami podawania. Badania przeprowadzone przed rokiem 1980 nie wykazały żadnego związku między HTZ i rakiem sutka, ale pochodziły one z USA, gdzie używano wówczas skoniugowanych estrogenów końskich w odróżnieniu od reszty świata, gdzie stosowano estrogeny syntetyczne.25 Następujące po nich badania europejskie, australijskie i amerykańskie zakończyły się wysunięciem przeciwstawnych wniosków. Stwierdzono, że estrogeny podawane w wysokich dawkach przez dłuższy czas mogą być przyczyną umiarkowanego wzrostu względnego ryzyka zachorowania na raka sutka (RR=1.5-2.0). Steinberg i wsp.26 dokonawszy oceny 16 badań z grupą kontrolną i niedawnych meta-analiz nie odnotował znamiennego zwiększenia ryzyka u kobiet, które przyjmowały dawki odpowiadające 0.625mg skoniugowanych estrogenów przez czas krótszy niż 5 lat, odnotował natomiast sukcesywny wzrost ryzyka powyżej tych wartości, do 1.3-1.8 po 10 latach stosowania. Aczkolwiek efekt estrogenów nie był zależny od liczby porodów czy czasu pierwszej ciąży, to kobiety z obciążającym wywiadem rodzinnym (rak sutka w rodzinie) lub łagodnymi, potwierdzonymi histologicznie zmianami sutka, wydawały się być bardziej narażone na zachorowanie. Droga podawania, jak wynika z badań Hulki25, jest także istotna. Implanty powodują czterokrotny wzrost ryzyka raka sutka, co może być spowodowane stałym wysokim stężeniem hormonów we krwi i tkankach sutka.Wpływ gestagenów na rozwój raka po menopauzie jest niejasny. Z niektórych doniesień wynika, że połączenie estrogenów i gestagenów w HTZ faktycznie obniża zachorowalność na raka sutka kobiet w okresie klimakterium. Z drugiej strony, badania przeprowadzone w krajach skandynawskich i w USA nie potwierdziły żadnej korzyści ze stosowania tych hormonów w kombinacji, a wręcz przeciwnie, obliczone ryzyko względne po 5 latach było w rzeczywistości większe (RR=1.4) niż po terapii zastępczej samymi estrogenami.25
Wczesne wycięcie jajników zapewnia ochronę przed rakiem piersi w okresie postmenopauzalnym. Badacze nie osiągnęli dotychczas porozumienia w kwestii efektu stosowania egzogennych estrogenów przez kobiety, które poddały się temu zabiegowi bądź nie, choć przeprowadzano badania mające to wyjaśnić.
Ponieważ kobiety stosujące HTZ charakteryzują się generalnie dużą kulturą zdrowotną, szansę wcześniejszego wykrycia u nich jakichkolwiek podejrzanych zmian znacznie rosną, rzutując na dużo lepsze prognozowanie. Należy to wziąć pod uwagę w badaniach epidemiologicznych, gdyż fakt ten może być interpretowany albo jako zwiększone w tej grupie ryzyko występowania raka we wczesnym stadium rozwoju i mniejszej śmiertelności w badanej grupie, albo przedstawiany optymistycznie, jako występowanie nowotworu we wczesnym stadium rozwoju i mniejszej śmiertelności w badanej grupie.
Rak endometrium
Związek pomiędzy przyjmowaniem egzogennych estrogenów a rakiem endometrium stwierdzono po raz pierwszy w dwóch badaniach z grupą kontrolną w połowie lat siedemdziesiątych.1 Liczne badania potwierdziły następnie (w sposób jednoznaczny) ten wniosek, donosząc o 2-25-krotnym zwiększeniu ryzyka gruczolakoraka trzonu macicy u kobiet stosujących monoterapię hormonalną estrogenami, przy czym stopień ryzyka był zależny od dawki i czasu trwania terapii. Leczenie krótkoterminowe (tzn. krótsze niż 3.5 roku) miało niewielki wpływ na rozwój raka, jednak powyżej tego okresu przyjmowanie dawek rzędu 6.25mg/dzień mogło spowodować wzrost ryzyka zachorowania. Stosowanie leczenia przez następne 3 lata nie ma wpływu na wzrost zwiększonego już ryzyka zachorowania, ale przeciętnie przyjmuje się 10-krotny wzrost ryzyka zachorowania po 10 latach od zaprzestania leczenia. Wkrótce po opublikowaniu danych o niekorzystnym wpływie terapii estrogenowej na endometrium Hammond i wsp. stwierdzili obniżenie ryzyka raka macicy u kobiet leczonych kombinacją estrogenów z cyklicznymi gestagenami.27 Kolejne badania potwierdziły obniżenie ryzyka do 0.9 wobec 1.4 przy monoterapii. W toku dalszych badań okazało się, że gestageny nie tylko zmniejszają ryzyko raków endometrialnych gdy stosuje się je razem z estrogenami, zamiast samych estrogenów, ale powodują obniżenie ryzyka poniżej poziomu obserwowanego u kobiet nigdy nie stosujących terapii zastępczej.28 Najkorzystniejszą dawkę, czas trwania terapii oraz rodzaj preparatu gestagennego należy jeszcze określić, choć już teraz jest jasne, że największe znaczenie ma długość podawania progesteronu, nie zaś rodzaj preparatu czyjego dawka.
Estrogenozależne gruczolakoraki błony śluzowej trzonu macicy są zwykle dobrze zróżnicowane, charakteryzują się niewielkim stopniem zaawansowania i bardzo dobrym rokowaniem. Może to wynikać z faktu regularnych badań lekarskich kobiet stosujących HTZ, jak również z rozwoju raka o mniejszej złośliwości.
Rak jajnika
Związek pomiędzy leczeniem hormonalnym w okresie klimakterium a guzami jajnika nie jest dotychczas jasny. Niektóre badania nie wykazały żadnego związku, inne donosząc znamiennej redukcji odsetka groźnych nowotworów złośliwych, a jeszcze inne o podwyższonym ryzyku względnym rzędu 1.5-3.0 w porównaniu z ryzykiem u kobiet nie stosujących HTZ.629 Efekt długoterminowej hormonalnej terapii zastępczej na nowotworzenie w obrębie tkanek jajnika wymaga dalszych badań. W żadnym z badań klinicznych nie wykazano związku HTZ z rakami szyjki macicy, pochwy i sromu.
WNIOSKI
Pomimo pozornie dużej liczby danych epidemiologicznych i laboratoryjnych wskazujących na karcinogenną rolę steroidowych hormonów płciowych, ich stosowanie wywiera bez wątpienia korzystny wpływ na zdrowie zarówno młodszych, jak i starszych kobiet. Zapobiegając niepożądanym ciążom, doustne środki antykoncepcyjne zapobiegają jednocześnie związanej z nimi zachorowalności i śmiertelności młodych kobiet na całym świecie. Do ich niezależnych od antykoncepcji, korzystnych efektów działania trzeba zaliczyć efekt ochronny w stosunku do raka jajnika i endometrium, które są chorobami potencjalnie zagrażającymi życiu. Związek hormonów steroidowych z rozwojem raka sutka i szyjki macicy jest ciągle dyskutowany i dopóki nie zostanie on udowodniony, nie ma powodu, by odstępować od dotychczasowej praktyki.
Szala rozważań zysków i strat zastępczej terapii hormonalnej u starszych kobiet przechyla się obecnie na jej korzyść. Zachorowalność i umieralność na choroby układu krążenia oraz powikłania osteoporozy wynikające z niedoboru estrogenów są daleko większe niż niewielki wzrost ryzyka raka sutka i endometrium związany z hormonalną terapią zastępczą. O ile nasze zrozumienie zjawiska hormonozależnej karcinogenezy będzie się pogłębiało, stanie się możliwe wynalezienie takiego preparatu, który nie tylko nie zwiększałby ryzyka rozwoju raka, ale mógłby aktywnie hamować jego powstanie. W chwili obecnej należy każdej kobiecie dopomóc w podjęciu świadomej decyzji, przedstawiając jej w racjonalny sposób korzyści i ryzyko związane ze stosowaniem steroidowych hormonów, a także biorąc pod uwagę jej indywidualne preferencje, potrzeby i obawy.
powrót do listy numerów archiwalnych
Piśmiennictwo
1. Henderson BE. The cancer question: An overview of recent epidemiologie and retrospec-tive data. Am J Obstet Gynaecol, Vol. 161, No. 6, Dcc 1989. 2: 1859-1864
2. Cancer and steroid Hormone Study of the Centers for Disease Control and the National Institute of Child Health and Human Development: Oral Contraceptive use and the risk breast cancer. JAMA 1983; 249: 1591
3. Beral V et al. Oral contraceptive use and malignancies of the genital tract. Lancet. 1988; 2: 1331-1335
4. Royal College of Genral Practitioners. Oral contraceptives and health. London: Pitman Medical, 1974
5. WHO Technical Report Series. Oral Contraceptives and Neoplasia: report of WHO Scientific Group, 1992; No. 817: 6-21
6. Hunt K, Vessey MP et al. Long-term surveillance of mortality and cancer incidence in women receiving hormone replacement therapy. Br J Obstet Gynaccol 1987; 94: 620-635
7. King RJB. Biology of female sex hormone action in relations to contraceptive agents and neoplasia. Contraception 1991; 43: 527-542
8. Gardner WV Estrogens in carcinogenesis. Archives of Pathology 1939; 27: 138
9. Lund E, Meirik O, Adami HO et al. Update of the Joint National Case-control Study in Sweden and Norway of 1986. In: Oral Contaceptives and Breast Cancer. Mann RD Ed., Camforth: Parthenon, 1986; 99-100
10. Paul C, Skegg DCG, Spears GF et al. Oral Contraception and Breast Cancer in New Zealand. In: Oral Contraceptives and Breast Cancer. Mann RD Ed., Carnforth: Parthenon, 1986; 85-97
11. WHO Collaborative Study of Neoplasia and Steroid Contraceptives. Breast Cancer and combined oral contraceptives: results from a multinational study. Br J Cancer 1990; 61: 110-119
12. Vessey MP et al. Oral contracepives and breast cancer: latest findings in a large cohort study. Br J Cancer 1989; 59: 613-617 13. Thomas DB. Oral contraceptives and breast cancer: review of the epidemiologie literature. Contraception 1991: 43 597-642
14. Romieu I, Berlin JA, Colditz, G. Oral Contraceptives and Breast Cancer: Review and Meta-Analysis. Cancer 1990; Vol 66. 11: 2253-2263
15. Rushton L, Jones DR Oral contraceptive use and breast cancerrisk: a meta-analysis of variation with age at diagnosis. parity and total duration of oral contraceptive use. Br J Obstet Gynaecol 1992: Vol. 99. 239-246
16. Prentice RL, Thomas DB On the epidemiology of oral contraceptives and disease. Adv Cancer Res 1987; 49: 285-401
17. UK National Case-Control Study Group. Oral contraceptive and breast cancer risk in young women. Lancet 1989; 1: 973-982
18. Kay CR, Hannaford PC. Breast cancer and the pill - a further report from the Royal College of General Practitioners Oral Contraception Study. Br J Can 1988; 58: 675-680
19. Brinton LA Oral contraceptives and cervical neoplasia. Contraception 1991; 43: 581-595
20. Brinton LA et al Oral contraceptive use and risk of invasive cervical cancer. Int J Epidemiol 1990: 19 4-11
21. Cancer and Steroid Hormone Study. The reduction of ovarian cancer associated with oralcontraceptive use N Engl J Med. 1987; 316: 650-655
22. Cancer and Steroid Hormone Study. Combination oral contraceptive use and the risk of endometrial cancer JAMA. 1987; 257: 796-800
23. Weiss NS. Sayvetz TA Incidence of endometrial cancer in relation to the use of oral contraceptives N Engl J Medl980; 302: 551-554
24. Palmer JR Oral contraceptive use and gestationalchoriocarcinoma. Cancer Detect Prey 1991; 15: I 45-48
25. Hulka BS Effect of exogenous estrogen on postmenopausal womcn: the epidemiologic evidence Obstet Gynecol Sury 1980; 35: 389-399 26 Steiberg KK Thacker SB, Smith SJ et al. A meta-analysis of the effect of estrogen replacement therapy on the risk of breast cancer. JAMA 1991; 265: 15: 1985-1990
27. Hammond CB. Jelovsek FR et al. Effects of long-termestrogen replacement therapy. Am J Epidemiol 1987: 133: 537
28. Studd JWW. Thom MH, Paterson MEL. The prevention and treatment of endometrial pathology in postmenopausal women receiving exogenous oestrogens. In: Pasetto W, Pavletti R. Lambrus JL, eds. The Menopause and Postmenopause, Lancaster: UK: MTP Press 1980; 127-139
29. Hartge P, Hoover R, McGowan L et al. Menopause and ovarian cancer. Am J Obstet Epidemiol 1988; 127, 5: 990-998