powrót do listy numerów archiwalnych
Onkologia: rak jajnika
Problemy związane z prowadzeniem badań przesiewowych, leczeniem i kontrolą raka jajnika
Narodowy Instytut Zdrowia USA, podsumowanie konferencji z 5-7 kwietnia 1994 r.
Vicki Seltzer M.D. ( i wsp.) Chairman of Consensus Development Panel of the Conference, Departament of Obstetrics and Gynaecology Long Iland Jewish Medical Center, Proffesor Obstetrics and Gynaecology Albert Ainstain College of Medicine, New Hyde Park, New York. Tłumaczył Piotr Śliwiński
Wprowadzenie
W Stanach Zjednoczonych rak jajnika jest główną przyczyną zgonów w grupie nowotworów narządu rodnego. Ostatnie lata przyniosły wiele nowych informacji dotyczących spraw związanych z jego biologią, skriningiem, leczeniem i kontrolą.
W dniach od 5 do 7 kwietnia 1994 r. Narodowy Instytut Raka we współpracy z Urzędem Medycznych Zastosowań Wyników Badań Naukowych Narodowego Instytutu Zdrowia zorganizowały konferencję na temat Badania przesiewowe, leczenie i kontrola raka jajnika". Celem spotkania było przedstawienie aktualnych, w pełni udokumentowanych danych dotyczących tej choroby. Adresatem były osoby odpowiedzialne za opiekę zdrowotną, jak również wszystkie kobiety. W podsumowaniu przedstawiono propozycje kierunków dalszego rozwoju badań nad rakiem jajnika.
W konferencji, poza osobami zainteresowanymi tematem ze względów zawodowych, wzięły udział również pacjentki. Uczestnicy panelu ocenili materiały naukowe oraz udzielili odpowiedzi na poniżej przedstawione kluczowe pytania:
1. Jak wygląda obecna sytuacja dotycząca badań przesiewowych i zapobiegania rakowi jajnika?
2. Jakie jest prawidłowe postępowanie we wczesnych stopniach nabłonkowego raka jajnika?
3. Jak należy postępować w zaawansowanych postaciach nabłonkowego raka jajnika?
4. Na czym polega właściwa kontrola po leczeniu?
5. Jakie są najważniejsze kierunki rozwoju dalszych badań?
Aktualny stan prowadzenia badań przesiewowych i zapobiegania rakowi jajnika
Wstęp
W ostatnim czasie prasa codzienna poświęciła wiele miejsca problemom związanym z rakiem jajnika, głównie w aspekcie jego wczesnego wykrywania. Wczesne rozpoznanie choroby pozwala na znaczące przedłużenie życia pacjentek.
Odkrycie obecnego w surowicy chorych markera nowotworowego o symbolu CA-125, postępy w diagnostyce ultradźwiękowej narządów miednicy małej oraz kolorowe metody dopplerowskiego obrazowania naczyń przydatków stworzyły szansę na wcześniejsze postawienie rozpoznania.
Częstość występowania raka jajnika w Stanach Zjednoczonych waha się obecnie w granicach 30-50 przypadków na 100.000 kobiet.
Czynniki ryzyka
U niektórych kobiet ryzyko zachorowania jest większe. Nie są w pełni znane przyczyny takiego stanu rzeczy. Przyjmuje się, iż czynnikami ryzyka są: wiek, północnoeuropejskie i północnoamerykańskie pochodzenie, jak również rak endometrium, rak jelita grubego lub piersi w wywiadzie. Na niekorzyść działa fakt bycia nieródką. Obciążający jest rak jajnika w wywiadzie rodzinnym. Nie do końca jest wyjaśniona sprawa ryzyka związanego z używaniem leków stosowanych w terapii niepłodności. Mniej niż 0,05% kobiet dotyczy zauważalny wzrost zagrożenia związany z występowaniem trzech dziedzicznych zespołów raka jajnika: zespołu raka piersi i jajnika, zespołu miejscowo swoistego raka jajnika i dziedzicznego zespołu raka jelita grubego (zespół Lynch II).
Badania przesiewowe w przypadku raka jajnika
Aby być objętą badaniami przesiewowymi, dana choroba musi występować odpowiednio często i być przyczyną znaczącej statystycznie liczby zgonów. Istnieje wymóg możliwości wykrycia fazy przedklinicznej danej choroby. Ona sama zaś musi poddawać się terapii. Aby badanie przesiewowe było skuteczne, powinno mieć wystarczającą czułość, swoistość oraz tzw. pozytywną wartość przewidywania (positive predictive value, PPV). Ważny jest korzystny wskaźnik koszt-zysk.
W przypadku raka jajnika, przyjmując zachorowalność 50 na 100.000, swoistość 99% i 100% czułość badania przesiewowego, tylko jedna na 21 badanych kobiet z wynikiem pozytywnym będzie w rzeczywistości chorowała na raka jajnika (PPV = 4,8%). Aktualnie stosowane testy nie osiągają tego poziomu czułości.
Obecnie stosuje się oburęczne badanie ginekologiczne, badanie poziomu antygenu CA-125 oraz przezpochwowe badanie ultrasonograficzne. W niektórych ośrodkach uzupełniająco stosuje się kolorowe badanie dopplerowskie. Chociaż badanie miednicy małej jest ważną częścią rutynowego postępowania ginekologicznego, okazuje się niewystarczająco czułe i swoiste jako badanie przesiewowe.
W 80% przypadków nabłonkowego raka jajnika poziom antygenu CA-125 jest podwyższony. Również ten test, stosowany jako jedyny, nie jest wystarczający w badaniach skriningowych. Dalszą komplikacją jest fakt stwierdzania podwyższonego poziomu CA-125 u niektórych pacjentek z łagodnymi schorzeniami narządu rodnego.
Sprawdzono skuteczność badań USG jamy brzusznej i USG przezpochwowego jako nieinwazyjnych metod przesiewowych. To ostatnie badanie jest obecnie metodą preferowaną, choć stosowane samo również nie spełnia wymogów skriningu. Dla przykładu, w reprezentatywnym badaniu obejmującym 5.500 kobiet powyżej 45 roku życia, badanie USG jamy brzusznej dało wynik pozytywny u 338 z nich. U 326 wykonano laparotomię zwiadowczą, stwierdzając 5 przypadków raka jajnika w l stopniu zaawansowania. Daje to na każdy przypadek prawidłowo rozpoznanego raka 65 wykonanych zabiegów operacyjnych. W podobnym badaniu przesiewowym - z użyciem metody USG przezpochwowego - zbadano 1.601 kobiet w wieku przed- i pomenopauzalnym. Wykonano 61 laparotomii, stwierdzając 5 przypadków raka jajnika w l stopniu zaawansowania.
Prowadząc badania skrinigowe polegające na połączeniu USG przezpochwowego z oznaczeniem poziomu markera CA-125 znacznie podwyższono swoistość metody, a co za tym idzie - zmniejszono odsetek kobiet poddanych niepotrzebnym zabiegom operacyjnym.
Wskazówki dotyczące badań przesiewowych
Lekarz prowadzący winien zebrać od swoich pacjentek wywiad rodzinny. Zobowiązany jest również do przeprowadzenia badania ginekologicznego. Ryzyko zachorowania u kobiet bez epizodu raka w wywiadzie rodzinnym wynosi 1:70. W przypadku wystąpienia choroby u jednego z członków najbliższej rodziny wzrasta ono do 5%.
Podsumowując, przeprowadzanie badań przesiewowych w ww. grupach przy obecnym stanie wiedzy jest nieefektywne. Brak jest przesłanek uzasadniających ich wdrożenie. Natomiast uczestnictwo w badaniach klinicznych wydaje się być właściwym wyborem, stanowiąc jednocześnie znamienną pomoc przy ostatecznym określaniu roli badań skriningowych.
W przypadku występowania raka jajnika u dwóch lub więcej najbliżej spokrewnionych osób, ryzyko zachorowania wzrasta do 7%, co nadal nie uzasadnia wprowadzenia badań przesiewowych. Należy wspomnieć, że w tej grupie kobiet ryzyko obciążenia dziedzicznym zespołem raka jajnika wynosi 3%. Tutaj należy określić indywidualne ryzyko zachorowania.
W przypadku pacjentek z dziedzicznym zespołem raka jajnika (autosomalny zespół dominujący o 80% penetracji) ryzyko zachorowania w ciągu całego życia dochodzi do 40%.
W tym konkretnym przypadku brak jest danych, by sądzić, że badania przesiewowe przyczyniły się do zmniejszenia śmiertelności. Tym niemniej, do momentu urodzenia ostatniego dziecka, lub co najwyżej do wieku 35 lat, zalecane są coroczne badania ginekologiczne, określanie poziomu markera CA-125 i przezpochwowe badanie USG. Po ukończeniu 35 lat wskazane jest wykonanie zabiegu obustronnego usunięcia jajników. Operacja ta nie wyklucza niewielkiego ryzyka drobnoguzkowego rozsiewu w otrzewnej, odpowiadającego klinicznie zaawansowanemu stadium raka jajnika.
Czynniki chroniące przed zachorowaniem oraz profilaktyczne obustronne usunięcie jajników
Jest pewne, że czynnikami zmniejszającymi ryzyko zachorowania są: przebycie dwóch lub więcej ciąż, karmienie piersią, stosowanie doustnych środków antykoncepcyjnych (niektóre doniesienia informują o 37% obniżeniu ryzyka przy stosowaniu ich przez 5 lat).
Ryzyko zachorowania kobiet, u których w najbliżej rodzinie stwierdzono jeden przypadek raka jajnika, wynosi 5%. Nie uzasadnia to jednak profilaktycznego usunięcia jajników podczas osobnego, obarczonego ryzykiem zabiegu operacyjnego. U kobiet, u których w wywiadzie rodzinnym stwierdzono wrodzony zespół raka jajnika, właściwe jest obustronne usunięcie przydalków po ukończeniu 35. roku życia lub po urodzeniu ostatniego planowanego dziecka.
Profilaktyczne usunięcie jajników u kobiet poddawanych zabiegom operacyjnym jamy brzusznej z innych wskazań (np. z powodu łagodnych zmian w zakresie macicy) powoduje istotne zmniejszenie ryzyka zachorowania. Za każdym razem przed zabiegiem należy przedyskutować z pacjentką konieczność uzupełniającego leczenia estrogenami.
Nieprzestrzeganie zasad terapii estrogenowej niesie za sobą ryzyko wystąpienia chorób układu sercowo-naczyniowego oraz osteoporozy, o którym pacjentki powinny być poinformowane.
Zasady właściwego leczenia wczesnej fazy raka jajnika
Postępowanie w przypadku stwierdzenia obecności guza przydatków
Według aktualnych ocen, 5 do 10 % kobiet w Stanach Zjednoczonych zostanie poddanych zabiegom chirurgicznym z powodu podejrzenia raka jajnika. Spośród nich u 13-21% rozpoznana zostanie przemiana złośliwa. Biorąc pod uwagę, że większość guzów jajnika ma charakter łagodny, ważne jest, by przed zabiegiem określić stopień zagrożenia nowotworem złośliwym. Ma to na celu wdrożenie prawidłowego postępowania terapeutycznego.
Aby określić, czy zmiany w przydatkach wymagają interwencji chirurgicznej, należy zebrać pełny wywiad oraz przeprowadzić badanie kliniczne z uwzględnieniem badania miednicy małej przez pochwę i odbytnicę. W dalszej kolejności wskazane jest przezpochwowe badanie USG. Oznaczenie poziomu CA-125, pomocne w diagnostyce u kobiet po menopauzie, może okazać się mylące w przypadku kobiet w wieku przedmenopauzalnym. U nich również procesy łagodne niejednokrotnie wiążą się z podwyższeniem poziomu CA-125 w surowicy.
Z chwilą udokumentowania guza dalsze postępowanie zależy od następujących czynników prognostycznych:
- wiek, okres przed lub po menopauzie - wielkość guza - obraz ultrasonograficzny - występowanie lub brak objawów - poziom markera CA-125 - jedno- lub obustronne umiejscowienie zmian.
Wiek jest ważnym czynnikiem ryzyka przy podejrzeniu istnienia zmiany złośliwej. Rak jajnika występuje częściej u kobiet starszych. U kobiet w wieku przedmenopauzalnym pojedyncza torbiel o wymiarach mniejszych niż 6-10 cm, której nie towarzyszą objawy kliniczne, jest wskazaniem jedynie do postępowania zachowawczego i obserwacji. Odsetek zmian ustępujących samoistnie dochodzi do 70%. Zasadność często stosowanej supresji czynności jajników przy użyciu doustnych środków antykoncepcyjnych nie została w pełni udowodniona klinicznie.
Regularne powtarzanie badania przedmiotowego, ginekologicznego badania miednicy małej oraz przezpochwowego badania USG powinno być standardowym postępowaniem w obserwacji pacjentki. Wskazaniami do zabiegu operacyjnego są: zmiana obrazu klinicznego lub ultrasonograficznego, sugerująca możliwość procesu neo lub/i utrzymująca się w czasie masa guza.
Większość guzów jajnika stwierdzonych u kobiet w wieku pomenopauzalnym wymaga interwencji chirurgicznej. Wyjątkiem może być bezobjawowa, jednokomorowa torbiel o średnicy do 5 cm. Warunkiem jest prawidłowy poziom antygenu CA-125 w osoczu. Pomimo stosowania różnych metod i ich kombinacji, żadna nie daje 100% skuteczności we wczesnej diagnostyce procesu nowotworowego.
Leczenie chirurgiczne
W przypadku podjęcia decyzji o przeprowadzeniu zabiegu operacyjnego należy dokonać wyboru metody. Poza laparotomią, współczesna chirurgia stawia nam do dyspozycji metody laparoskopowe. W przypadku guzów jajnika, w Stanach Zjednoczonych często znajdują zastosowanie te ostatnie. Sprawa komplikuje się, gdy mamy do czynienia z wysokim prawdopodobieństwem wystąpienia zmiany złośliwej. Brak jest wystarczających danych określających skuteczność i bezpieczeństwo stosowania laparoskopii w tym konkretnym przypadku.
Po stwierdzeniu w czasie diagnostycznego badania laparoskopowego złośliwego charakteru zmian w przydatkach, należy niezwłocznie przeprowadzić laparotomię w celu określenia stopnia zaawansowania choroby i usunięcia guza. Optymalna jest sytuacja, gdy operację przeprowadza specjalista z dziedziny ginekologii onkologicznej.
Leczenie we wczesnej fazie raka jajnika (w l stopniu zaawansowania)
Spośród nowo rozpoznanych przypadków raka jajnika około 25% znajduje się w l stopniu zaawansowania choroby, w którym rokowanie jest znacznie lepsze aniżeli w pozostałych. Tym niemniej śmiertelność również w tej grupie jest wysoka. Wiele uwagi poświęcono problemowi identyfikacji kobiet, u których ryzyko remisji jest największe, a które jednocześnie mogą odnieść korzyści z leczenia uzupełniającego. Próbując oprzeć się o dane chirurgiczne i klasyfikację histologiczną, nie udało się niestety uzgodnić dokładnej definicji tej podgrupy.
Na podstawie dotychczasowego stanu wiedzy sformułowano następujące zalecenia:
1. Pacjentki z rakiem jajnika sklasyfikowanym jako stopień IA i większość ze zmianami w stopniu IB nie wymagają leczenia uzupełniającego.
2. Wszystkie pacjentki z chorobą w III stopniu zaawansowania choroby wymagają leczenia uzupełniającego.
3. Wszystkie pacjentki z rakiem jasnokomórkowym wymagają leczenia uzupełniającego.
4. Większość kobiet ze stopniem zaawansowania choroby IC wymaga leczenia uzupełniającego.
5. Nie osiągnięto porozumienia, czy konieczne jest stosowanie leczenia uzupełniającego po zabiegu chirurgicznym u pozostałych pacjentek w przypadku nabłonkowego raka jajnika w l stopniu zaawansowania.
6. Wielu kobiet z rakiem jajnika w l stopniu zaawansowania dotyczy znaczne ryzyko nawrotu choroby i zgonu. Wskazane wydaje się włączenie tych pacjentek do badań klinicznych mających na celu określenie metod zwiększania przeżywalności.
U wszystkich kobiet z rakiem jajnika należy przeprowadzić skrupulatne, chirurgiczne określenie stopnia zaawansowania choroby. Większość kobiet z rakiem w l stopniu winna mieć wykonaną totalną histerektomię (obustronne usunięcie jajowodów i jajników - tzw. TAH/BSO). Ponieważ niektóre młode pacjentki pragną zachować zdolność prokreacji. po pełnym ustaleniu stadium choroby istnieje możliwość utrzymania zdolności rozrodczej. Na przykład istnieje potencjalna możliwość zachowania macicy i przydatków po stronie przeciwnej u niektórych kobiet w stopniu zaawansowania IA, jak również pozostawienia macicy w przypadku stopnia zaawansowania IB.
Guzy o potencjalnie niskiej złośliwości
Zalecanym leczeniem guzów o niskim stopniu złośliwości u kobiet po zakończeniu okresu rozrodczego jest totalna histerektomia (TAH/BSO), usunięcie guza oraz określenie stopnia zaawansowania choroby. Brak jest dowodów, że terapia uzupełniająca poprawia wskaźniki w tej grupie kobiet. Nie przeprowadzono badań porównujących skuteczność TAH/BSO z bardziej konserwatywnym postępowaniem w stopniu zaawansowania IA. Dane retrospektywne wskazują, że ryzyko choroby nie jest istotnie większe w porównaniu z grupą chorych leczonych TAH/BSO.
Wykonanie ponownej laparotomii u pacjentek, u których podczas pierwszego zabiegu nie udało się dokładnie określić stopnia zaawansowania procesu nowotworowego, może pozwolić na uściślenie danych. Jednak lecznicza wartość ponownej operacji jest wątpliwa.
Rak zarodkowy
Rak zarodkowokomórkowy stanowi mniej niż 5% nowotworów jajnika. Najczęściej występuje u dziewczynek i młodych kobiet. Nie dysponujemy obecnie prospektywnymi, losowymi badaniami porównującymi wyniki zabiegu jednostronnego usunięcia przydatków z obustronną adneksektomią. Niezależnie od tego, czy rozszerzono zabieg o histerektomię, badania retrospektywne wykazują podobny odsetek wyleczeń. Z wyjątkiem rozrodczaków, guzy jajnika pochodzenia zarodkowego występują zazwyczaj jednostronnie. Co za tym idzie, rozsądne wydaje się unikanie biopsji normalnie wyglądającego drugiego jajnika.
Ustalenie stopnia zaawansowania procesu nowotworowego podczas zabiegu operacyjnego jest konieczne dla ustalenia zasięgu choroby i sposobu prowadzenia terapii pooperacyjnej.
Najnowsze doniesienia dotyczące leczenia pooperacyjnego, jeśli chodzi o chemioterapię, jako najskuteczniejsze zalecają leczenie skojarzone oparte na bleomycynie, etopozydzie i cisplantynie.
Nowotwory ze sznurów płciowych
Nowotwory z tej grupy występują rzadko. Charakteryzuje je dość nieprzewidywalne zachowanie biologiczne. Większość zmian jest jednostronna i, jeśli chodzi o młode kobiety, postępowaniem z wyboru jest adneksektomią wraz z określeniem stopnia zaawansowania zmiany. U kobiet po okresie rozrodczym zaleca się przeprowadzenie TAH/BSO. Nie udało się jeszcze ustalić optymalnego leczenia uzupełniającego.
Histopatologia
W przypadku rzadkich podtypów histologicznych (np. guzy o niskiej złośliwości: LMP tumors) wskazana jest dodatkowa niezależna ocena materiału histologicznego.
Jakie jest właściwe postępowanie w przypadku zaawansowanej postaci nabłonkowego raka jajnika?
Ocena przedoperacyjna
Na użytek tego raportu wszystkie stopnie choroby, poza pierwszym, określane są jako zaawansowane. Z zaawansowanym procesem nowotworowym w przypadku raka jajnika mamy do czynienia w około 75% przypadków. Przy rozpoznaniu zaawansowanego procesu chorobowego, postawienie właściwej diagnozy przed wykonaniem zabiegu operacyjnego daje możliwość przeniesienia pacjentki do ośrodka specjalistycznego. Ważne jest, by czas między rozpoznaniem a operacją był jak najkrótszy.
W postępowaniu diagnostycznym pierwszym krokiem jest zebranie dokładnego wywiadu i przeprowadzenie badania klinicznego (w tym również ginekologicznego). Częścią rutynowego postępowania u pacjentek z podejrzeniem raka jajnika jest wykonanie badania radiologicznego kip w dwóch projekcjach: P-A i bok. Zaawansowane techniki obrazowania, takie jak tomografia komputerowa i rezonans magnetyczny oraz wlew doodbytniczy i badanie urograficzne, rzadko są źródłem dodatkowych istotnych informacji, chyba że obraz kliniczny sugeruje zajęcie innych narządów. Ocenie zmian w miednicy mniejszej, w tym i wodobrzusza, służy badanie USG. Ultrasonograficzne cechy guzów jajnika mogą być oceniane w sposób ilościowy, co - jak wykazano - jest pomocne w rozpoznawaniu guzów złośliwych. Kolorowe badanie dopplerowskie (CDI) zwiększa swoistość badania USG w diagnostyce stopnia zaawansowania zmian nowotworowych. Jego zastosowanie ma jednak nadal charakter eksperymentalny. U około 80% pacjentek z rakiem jajnika poziom antygenu CA-125 jest podwyższony, co ma istotne znaczenie w określeniu stopnia zaawansowania zmian w trakcie i po leczeniu. Kombinacja metod diagnostycznych, polegająca na korelacji wyników badania USG, poziomu antygenu CA-125 w surowicy oraz informacji, czy pacjentka jest przed czy po menopauzie, wydaje się pomagać w ocenie prawdopodobieństwa wystąpienia raka jajnika.
U pacjentek z podejrzeniem procesu nowotworowego, przed przystąpieniem do zabiegu należy ocenić wskaźniki hematologiczne oraz czynność wątroby i nerek. Należy zalecić oczyszczenie światła jelita za pomocą polietylenoglikoli. Wskazane może być podanie antybiotyków, gdyż istnieje możliwość resekcji fragmentów jelita jako wymogu zabiegu operacyjnego.
Czynniki prognostyczne
Czynniki prognostyczne dotyczące wydłużenia czasu przeżycia, to: młody wiek, wczesny stopień zaawansowania choroby, niski stopień złośliwości, mała objętość zmian rezydualnych oraz szybka odpowiedź guza na leczenie. Inne czynniki, to: wyjściowa objętość guza, zajęcie węzłów chłonnych okolicy wielkich naczyń. Pomocny w prognozowaniu wydaje się być poziom antygenu CA-125 w surowicy otrzymany w 4 tygodnie po chirurgicznym usunięciu guza.
Leczenie chirurgiczne
Właściwie wykonany zabieg chirurgiczny jest najważniejszym punktem w leczeniu raka jajnika. Pozwala na precyzyjne określenie stopnia zaawansowania zmian, a co za tym idzie na wdrożenie optymalnego leczenia cyloredukcyjnego. W przypadku raka wskazane jest, by zabieg wykonywał doświadczony specjalista w dziedzinie ginekologii onkologicznej. Przy podejrzeniu zmiany łagodnej operację może przeprowadzić chirurg-ginekolog. Konsultacja onkologiczna w czasie zabiegu może tylko przynieść korzyść pacjentce.
Zabieg chirurgiczny wymaga właściwego otwarcia jamy brzusznej, oceny ilości płynu w jamie otrzewnowej i jego oceny cytologicznej. W przypadku niskiego stopnia zaawansowania procesu nowotworowego należy wykonać biopsję ścian miednicy małej, jamy Duglasa i zachylków okotookrężniczych. Należy pobrać materiał do badania cytologicznego lub bioptal z powierzchni podprzeponowej. Konieczna jest kontrola surowicówki jelit oraz krezki pod kątem ewentualnych zmian neo. Sieć winna być usunięta. Następnym krokiem jest obustronne usunięcie jajowodów i jajników. Obowiązuje pobranie materiału z węzłów chłonnych miednicy i węzłów okotoaortalnych. Maksymalne zmniejszenie masy guza podczas pierwszego zabiegu operacyjnego jest ściśle związane z polepszeniem rokowania. Jeśli z różnych względów podczas pierwszego zabiegu nie udało się ustalić zaawansowania zmian i nie przeprowadzono operacji cytoredukcyjnej, przed podjęciem dalszej terapii bezzwłocznie należy przeprowadzić ostateczny zabieg operacyjny. Aktualnie prowadzi się badania nad skutecznością ponownej operacji cytoredukcyjnej przeprowadzonej w przerwie leczenia chemicznego.
Poza badaniami klinicznymi, operacja second-look ma uzasadnienie tylko wtedy, gdy spodziewane rezultaty miałyby zmienić przebieg dalszego leczenia. Zwraca uwagę fakt, iż u wielu pacjentek z negatywnym wynikiem powtórnej laparotomii występuje nawrót choroby.
Chemioterapia
Systemowa chemioterapia po właściwie przeprowadzonym zabiegu operacyjnym jest podstawą prawidłowo przeprowadzonego leczenia zaawansowanego nabłonkowego raka jajnika.
Chemioterapia jest najskuteczniejsza u pacjentek, u których przeprowadzono udany zabieg usunięcia guza. lub u chorych z małą objętością zmiany. W trakcie dyskusji panelowej przedstawiono i przeanalizowano nowe dane pochodzące z randomizowanych badań (III i IV stopień zaawansowania) porównujących leczenie skojarzone cisplatyną i paklitakselem (podawanym w ciągu 24 godzin) z terapią cisplatyną i cyklofosfamidem. Wstępne wyniki zdecydowanie przemawiają za leczeniem skojarzonym z użyciem paklitakselu. Bazując na nich, wielu klinicystów i naukowców uczestniczących w dyskusji uważa, że terapia łącząca cisplatynę i paklitaksel jest leczeniem z wyboru w przypadku zaawansowanego nabłonkowego raka jajnika. Ustalenie wspólnego stanowiska było obecnie niemożliwe, ponieważ brak jeszcze odległych wyników badań. Optymalna dawka i sposób podawania paklitakselu są w dalszym ciągu przedmiotem badań.
Dane pochodzące z randomizowanych badań klinicznych wykazały skuteczność terapii skojarzonej z użyciem karboplatyny i cyklofosfamidu. Inne badania wykazały, że równie skuteczne jest połączenie cisplatyny i cyklofosfamidu. Jednak stosowanie karboplatyny powoduje zmniejszenie objawów toksycznych leczenia. Standardowo stosuje się 6 cykli chemioterapii, uzyskując odpowiedź kliniczną w 60-70% przypadków. 5-leinie przeżycia wynoszą 10-20%.
Radioterapia
Rola radioterapii w przypadku zaawansowanego nabłonkowego raka jajnika jest kontrowersyjna. Obserwowano długie przeżycia u pacjentek z chorobą w l i II stopniu zaawansowania po radykalnym usunięciu guza i następczej radioterapii. Ostatnio nie przeprowadzano prospektywnych badań mających na celu porównanie wyników leczenia u chorych po napromieniowaniu jamy brzusznej z wynikami u pacjentek po leczeniu chemicznym.
Na czym polega właściwa kontrola po leczeniu?
Nie do końca wiadomo, na czym powinna polegać właściwa kontrola u kobiet pozostających aktualnie bez symptomów choroby, po radykalnym zabiegu operacyjnym usunięcia masy guza i po chemioterapii. Operacje second-look przeprowadzano w celu oceny odpowiedzi na leczenie. Jak podano powyżej, postępowanie takie budzi kontrowersje. Kontrola po leczeniu powinna obejmować ponowne zebranie pełnego wywiadu. przeprowadzenie badania fizykalnego, badania ginekologicznego i określenie poziomu antygenu CA-125 w surowicy. Badania kontrolne winny się odbywać co 3-4 miesiące. Po upływie 2 lat można rozważyć wydłużenie czasu pomiędzy wizytami kontrolnymi. U kobiet, u których przedoperacyjnie stwierdzono podwyższony poziom antygenu CA-125, jego ponowne podwyższenie po leczeniu ściśle koreluje z nawrotem choroby, przy czym nawrót choroby nie zawsze niesie ze sobą wzrost CA-125. Wykazano, że wspólne rozpatrywanie wyników badania CA-125, badania przedmiotowego oraz badania narządów miednicy małej pozwala na rozpoznanie progresji choroby u 90% pacjentek. Rutynowe badania radiologiczne nie miały wpływu na zdolność wczesnego rozpoznawania nawrotów choroby. Ich stosowanie powinno być zindywidualizowane.
Leczenie nawrotu choroby
U przeważającej liczby chorych z nawrotem choroby leczenie stosowane obecnie nie daje rezultatu. W takich przypadkach celem kontroli i leczenia jest poprawa jakości życia. Pacjentki z nawrotem, które przeszły już chemioterapię z użyciem platyny, można podzielić na dwie grupy, uwzględniając czas nawrotu. Chore, u których nawrót nastąpił w ciągu 6 miesięcy, źle reagują na kolejne próby leczenia, w których jednym z leków jest platyna. Tych, u których nawrót miał miejsce po upływie 6 miesięcy, dotyczy większe prawdopodobieństwo pozytywnej odpowiedzi na leczenie skojarzone z użyciem platyny.
Obecnie najbardziej aktywnym pojedynczym lekiem stosowanym w tych przypadkach, nawet u pacjentek opornych na platynę, jest paklitaksel. Odpowiedź na leczenie paklitakselem waha się w granicach 35%. Pomimo tych wyników, brak dowodów, że leczenie to wydłuża czas przeżycia.
Ponowny zabieg usunięcia guza w przypadku nawrolu choroby może przynieść korzyści tylko w niewielkiej grupie starannie wybranych chorych - z długim (dwuletnim) okresem przeżycia bez objawów choroby po pierwszym radykalnym leczeniu chirurgicznym. Zabieg taki może mieć jednak znaczenie paliatywne, poprawiające jakość życia. Tutaj wskazania do radioterapii ograniczają się tylko do ściśle określonych indywidualnych przypadków.
W przypadku drugiego z kolei nawrotu szanse wyleczenia praktycznie nie istnieją. Udało się uzyskać czasową remisję w 15% przypadków przy stosowaniu różnych schematów leczenia. Jeżeli paklitaksel i platyna przestają być skuteczne, istnieje prawdopodobieństwo odpowiedzi po leczeniu ifosfamidem, heksametylamelaminą, tamoksifenem, 5-flurouracylem, bądź etopozydem. Nie wykazano poprawy przeżycia po stosowaniu tych leków.
Uwzględniając rygory i przebieg chemioterapii, bardzo ważnym zagadnieniem jest zapewnienie odpowiedniej jakości życia pacjentek. Ważne jest. by lekarz wraz z chorą wspólnie omówili możliwe warianty leczenia. Wybór pacjent ki dotyczący sposobu leczenia, lub nawet zupełne od niego odstąpienie, powinien być respektowany. Decydując się na metodę leczenia, prowadzący powinien brać pod uwagę nie metrykalny, a biologiczny wiek chorej. Pacjentki powinny być zapoznane z prawdziwym rokowaniem w ich konkretnym przypadku. Ważną składową opieki nad chorymi jest wsparcie psychologiczne. Wskazane jest przeprowadzenie badań klinicznych dokładnie określających wpływ czynników psychologicznych na rokowanie, odpowiedź na leczenie i na czas przeżycia.
U pacjentek z postacią raka jajnika oporną na leczenie, nie ma, poza badaniami klinicznymi, wskazań do stosowania dużych dawek chemioterapeutyków, mających jako działanie niepożądane udokumentowany negatywny wpływ na układ krwiotwórczy.
Kierunki rozwoju dalszych badań
1. Dostępne obecnie techniki obrazowania i poznane markery nowotworowe powinny być wykorzystywane w prowadzonych badaniach klinicznych w celu znalezienia odpowiedzi na pytanie, czy ich wprowadzenie stwarza możliwość wcześniejszego rozpoznania procesu chorobowego, a co za tym idzie, czy może to doprowadzić do zmniejszenia śmiertelności z powodu raka jajnika. Badania te powinny obejmować pacjentki w wieku przed-, jak i pomenopauzalnym.
2. Powinno się prowadzić badania nad nowymi markerami surowicy krwi (np. OVX-1, M-CSF) oraz technikami obrazowania pod kątem możliwości stworzenia zestawu badań przesiewowych o większej niż dotychczas swoistości i czułości.
3. Należy dokonać dokładnej oceny stosowanych obecnie doustnych środków antykoncepcyjnych pod kątem ewentualnych korzyści i zagrożeń w krótkim i długim okresie obserwacji.
4. Powinien być stworzony narodowy bank surowic i tkanek.
5. Należy dążyć do doskonalenia metod identyfikacji kobiet obciążonych zwiększonym zagrożeniem raka jajnika. Podstawą powinny być badania genetyczne, takie jak BRCA-1. Równolegle należy kontynuować badania środowiskowe i badania epidemiologiczne.
6. Należy określić stopień zagrożenia i skuteczność stosowania zabiegów laparoskopowych u kobiet z rakiem jajnika.
7. Nadal powinno się prowadzić badania nad skutecznością leczenia skojarzonego platyną
i paklitakselem we wczesnych stopniach zaawansowania choroby. Ponadto, w badaniach klinicznych należy określić właściwą dawkę i sposób podawania preparatu paklitaksel.
8. Konieczne jest prowadzenie prospektywnych randomizowanych badań w celu określenia optymalnego leczenia w różnych grupach pacjentek w l stopniu zaawansowania choroby.
9. U pacjentek z l i II stopniem zaawansowania raka jajnika po radykalnym zabiegu operacyjnym usunięcia guza. należy ponownie ocenić stosowane metody naświetlania jamy brzusznej, jak również oszacować przydatność metod nowo wprowadzanych.
10. Należy określić nowe sposoby leczenia zaawansowanych zmian nowotworowych oraz nawrotów choroby, prowadząc nad nimi równolegle badania kliniczne. Uwzględnienia wymagają nowe wyniki badań molekularnych, badania nad przełamaniem oporności na leczenie oraz nad grupą leków hamujących ścieżki przesyłania sygnałów.
11. Należy nadać priorytet badaniom nad rolą leczenia skojarzonego u pacjentek z pełną odpowiedzią na pierwotnie zastosowaną terapię.
12. Należy wypracować i stosować metody oceny jakości życia u kobiet z rakiem jajnika, doskonaląc jednocześnie opiekę nad nimi.
Wnioski
Chociaż wskaźnik śmiertelności wśród kobiet chorych na raka jajnika w minionym okresie stale rósł, uzyskane ostatnio dane mogą się przyczynić do zmniejszenia częstości występowania tego nowotworu oraz śmiertelności z nim związanej.
1. Jakkolwiek ryzyko zapadnięcia na raka jajnika można zmniejszyć stosując doustne środki antykoncepcyjne, wskazane jest rozważenie innych korzyści i zagrożeń związanych z ich stosowaniem.
2. U kobiet, w rodzinie których nie stwierdzono przypadków raka jajnika, szansę rozwoju choroby w ciągu życia określa się na 1:70. W przypadku stwierdzenia choroby u jednej z najbliższych krewnych ryzyko wynosi 5%, a przypadku dwóch osób blisko spokrewnionych dotkniętych tą chorobą - wzrasta do 7%. Tylko niewielka grupa spośród tych ostatnich (tzn. około 3%) ma autosomalny dominujący zespół o 80% penetracji cechy, którego posiadanie stwarza bardzo wysokie zagrożenie zachorowania na raka jajnika. Znane obecnie trzy zespoły dziedziczne związane z bardzo wysokim ryzykiem, to: miejscowo swoisty zespól raka jajnika, zespół raka piersi i jajnika oraz zespół obejmujący raka piersi, jajnika, endornetrium i raka jelita grubego.
3. Lekarz opieki podstawowej powinien zebrać dokładny wywiad rodzinny od wszystkich kobiet, którymi się opiekuje. Te, u których można podejrzewać występowanie jednego z wyżej wymienionych zespołów, powinny przynajmniej raz do roku zostać zbadane przedmiotowo i ginekologicznie. Należy u nich oznaczyć poziom antygenu CA-125 w surowicy oraz wykonać przezpochwowe badanie ultrasonograficzne (TVS). Zalecenia te obowiązują do zakończenia okresu rozrodczego, bądź do osiągnięcia 35. roku życia, kiedy zalecane jest wykonanie zabiegu profilaktycznego obustronnego usunięcia jajników.
4. W dalszym ciągu brak dowodów na to. że obecnie stosowane metody badań skriningowych, takie jak określanie poziomu CA-125 i USG przezpochwowe (TVS), przyczyniają się w sposób skuteczny do zmniejszenia śmiertelności z powodu raka jajnika.Wyniki obecnie stosowanych rutynowych badań przesiewowych powodują również wykonywanie niepotrzebnych zabiegów chirurgicznych, niosących ze sobą potencjalne zagrożenia. Co za tym idzie, należy poszukiwać formuł najbardziej efektywnych badań skriningowych. Dostępneobecnie naj-nowsze technologie powinno się wprowadzać do badań przesiewowych w kontekście programów klinicznych w celu określenia ich roli i wpływu na śmiertelność spowodowaną rakiem jajnika. Należy również przeprowadzać badania identyfikujące kolejne markery nowotworowe, jak również rozwijać nowe użyteczne techniki obrazowania.
5. U kobiet poddawanych zabiegom operacyjnym na miednicy małej, jednoczesne obustronne usunięcie jajników niemal całkowicie eliminuje ryzyko zachorowania na ten nowotwór. Pozostaje jednak niewielkie prawdopodobieństwo rozsiewu nowotworowego w otrzewnej. W grupie kobiet przed menopauzą należy rozważyć możliwość stosowania zastępczej terapii estrogenowej. U niektórych spośród nich ryzyko przedwczesnej menopauzy, chorób układu sercowo-naczyniowego oraz osteoporozy, w przypadku odstąpienia od zastępczego leczenia hormonalnego, może być wyższe niż ryzyko związane z zachowaniem jajników i potencjalną możliwością rozwoju procesu neo w ich zakresie.
6. Brak dowodów, że powszechnie stosowana w leczeniu guzów jajnika metoda laparoskopwa jest w przypadku raka równie skuteczna, jak leczenie tradycyjne. Aby ocenić ryzyko i korzyści związane z zabiegami laparoskopowymi, niezbędne jest przeprowadzenie badań klinicznych.
7. Kobiety z guzem jajnika, u których w badaniach przedoperacyjnych podjęto przypuszczenie procesu nowotworowego, powinny mieć możliwość poddania się operacji przeprowadzonej przez specjalistę w dziedzinie ginekologii onkologicznej.
8. Agresywne leczenie operacyjne, prowadzące do zmniejszenia masy guza (tzw. zabieg cytoredukcyjny), stosowane jako podstawowe leczenie raka jajnika, zwiększa szansę pacjentek na długoterminowe przeżycie.
9. Kobiety z rakiem jajnika w stopniu zaawansowania IA i większość pacjentek z chorobą w stopniu IB nie wymagają pooperacyjnie leczenia uzupełniającego. Pozostałe ze zmianami w l stopniu zaawansowania wymagają tego leczenia. Należy ustalić optymalne postępowanie terapeutyczne we wszystkich podgrupach u pacjentek ze zmianami w l stopniu.
10. U chorych ze zmianami w II. III i IV stopniu zaawansowania (poza przypadkami guzów o niskiej złośliwości: LMP tumors). po zabiegu operacyjnym powinno się zastosować chemioterapię.
11. Większość amerykańskich onkologów stosuje leczenie platyną i paklitakselem jako optymalne leczenie pierwszego rzutu po chirurgicznym usunięciu masy guza. W czasie konferencji nie udało się uzyskać na ten temat jednoznacznej opinii ponieważ nie ma jeszcze wyników prowadzonych obecnie badań długoterminowych.
12. Powtórną laparotomię powinno się wykonywać jedynie u pacjentek objętych badaniami klinicznymi i u tych, u których wynik zabiegu może mieć potencjalny wpływ na postępowanie terapeutyczne. Operacja ta nie powinna być zabiegiem rutynowym.
13. Nie wypracowano idealnego schematu kontroli u kobiet po przebytym zabiegu operacyjnym i chemioterapii. Konieczne są dalsze badania nad sposobami leczenia drugiego rzutu oraz nad określeniem sposobów ich wykorzystania w celu przedłużenia życia, poprawienia jego jakości, jak i potencjalnego wyleczenia.
14. U kobiet, które poprzednio nie otrzymywały paklitakselu, w przypadku nawrotu raka jajnika opornego na leczenie platyną, lek ten jest najlepszy z obecnie dostępnych.
15. Należy prowadzić właściwą politykę informacyjną i namawiać kobiety do udziału w badaniach klinicznych.
16. Wszystkie kobiety powinny mieć stworzone możliwości dostępu do lekarzy specjalistów, a w przypadku takiej konieczności - możliwość korzystania z najlepszych metod leczenia.
powrót do listy numerów archiwalnych