powrót do spisu treści

powrót do listy numerów archiwalnych

powrót do strony głównej

Leki

Farmakoterapia płodu

S. C. Robson, Professor of Fetal Medicine, Departament of Obstetrics, University of Newcastle Upon Tyne, Fourth Floor, Leazes Wing, Royal Victoria Infirmary, Richardson Rd, Newcastle Upon Tyne, UK. Tłumaczył Jan Dobrowolski

Obecnie możliwe jest skuteczne leczenie in utero wielu zaburzeń płodu. Początkowy entuzjazm dla chirurgii płodowej osłabł i teraz rzadko podejmuje się takie zabiegi. Wzrasta natomiast liczba sytuacji, w których farmakoterapia płodu zdaje się mieć wpływ bądź na leczenie zaburzenia płodu, bądź na poprawę jego zdolności do przeżycia ex utero.

Farmakoterapię płodu można podzielić na dwie główne grupy:

1. Terapia bezpośrednia, w której leki podaje się bezpośrednio do jamy owodniowej, krążenia płodowego lub do mięśni płodu. 2. Terapia przezłożyskowa, w której leki są podawane matce i docierają do płodu, przechodząc przez łożysko i błony płodowe.

W tym artykule omówiono czynniki, które mają wpływ na dystrybucję leku w organizmie płodu, oraz przedstawiono sytuacje, w których bezpośrednią bądź przezłożyskowa farmakoterapię płodu zastosowano do leczenia lub zapobiegania chorobie płodu i noworodka.

Czynniki wpływające na transfer leków przez łożysko i na reakcje płodu na te leki

Wiele fizjologicznych zmian modyfikuje farmakokinetykę w organizmie matki. Absorpcja leków z przewodu pokarmowego może się zmniejszać w czasie ciąży. Zwiększona objętość krwi prowadzi do zwiększonej objętości dystrybucji leku. Zmniejsza się stężenie albumin osocza, co powoduje zmiany w wiązaniu białek osocza. W końcu klirens wielu leków może być zwiększony w czasie ciąży. Wszystkie te zmiany modyfikują ilość leku docierającą do łożyska i płodu.

Bariera łożyskowa ma budowę lipoproteinową, zatem mechanizmy transportu leków są w jej przypadku zasadniczo takie same, jak w przypadku transportu przez inne błony biologiczne. Bierna dyfuzja jest najważniejszym sposobem transportu obok transportu ułatwionego; transport aktywny i pinocytoza nie mają znaczenia dla leków. Czynniki mające wpływ na dyfuzję leków przedstawiono w tabeli. Cząsteczki zjonizowane, hydrofilne oraz obecne w niskich stężeniach wolnego leku w krążeniu matczynym słabo przechodzą przez łożysko. Cząsteczki o ciężarze cząsteczkowym mniejszym niż 600 na ogół przechodzą przez łożysko łatwo, podczas gdy te z ciężarem cząsteczkowym powyżej 1000 przechodzą znacznie wolniej. Stężenia leków w krążeniu płodowym zależą również od dystrybucji krwi wypływającej z serca, od powinowactwa leków do tkanek, ich wiązań z białkami, metabolizmu leku w krążeniu płodowym, wydalania nerek, krążenia leku pomiędzy płynem owodniowym a krążeniem płodowym.

Sposób podawania leku ma istotny wpływ na jego występowanie w krążeniu płodowym. Gdy lek podaje się w jednym wstrzyknięciu (bolus), jego wpływ na płód jest zasadniczo określony przez stopień przechodzenia przez łożysko, czyli przepuszczalność łożyska i czas obecności w krążeniu płodowym. Gdy lek podaje się w sposób ciągły lub w dawkach powtarzanych, co pozwala na osiągnięcie stałego poziomu stężenia w krążeniu matczynym, istotne znaczenie dla działania leku mają również białka wiążące w osoczu matki i płodu oraz to, jak płód wydala lek. W stanie równowagi białka wiążące wydają się być najważniejszym czynnikiem determinującym wskaźnik matczyno-płodowego stężenia leku.

Zaburzenia metaboliczne płodu

Wrodzona hiperplazja nadnerczy

We wrodzonej hiperplazji nadnerczy (congenital adrenal hyperplasia, CAH), z powodu niedostatecznej aktywności 21-hydroksylazy, zmniejszona synteza kortyzolu prowadzi do nadmiaru 17- hydroksyprogesteronu, który jest przekształcany w androstendion i androgeny. Zatem płody płciżeńskiej wystawione są na działanie nadmiernej ilości androgenów i mogą ulegać wirylizacji (ryc. 1). David i Frost¹ pierwsi opisali skuteczną supresję produkcji androgenów nadnerczowych u płodu płci żeńskiej przez podanie matce deksametazonu. Później terapię tę stosowano ze zmiennym powodzeniem: z 15 zagrożonych płodów tylko 5 miało normalne narządy płciowe.² Nie zawsze było to związane z niewłaściwą dawką, czy późnym rozpoczęciem leczenia prenatalnego. Skuteczność takiego leczenia nie została jednoznacznie ustalona, chociaż istnieje zgodność co do jego zasadności.

Ryc 1. Zewnętrzne narządy płciowe dziecka z wrodzoną hiperplazją nadnerczy, leczonego prenatalnie od 8. tygodnia ciąży. Widoczny przerost łechtaczki i tylny zrost warg sromowych

Leczenie deksametazonem w dawce 1,5 mg na dobę należy rozpocząć jak tylko ciąża zostanie potwierdzona. W pierwszym trymestrze ciąży powinno się wykonać diagnostykę prenatalną i określenie płci metodą biopsji trofoblastu, a leczenie powinno być kontynuowane tylko u dotkniętych chorobą płodów płci żeńskiej (1:8). Leczenie może być monitorowane przez oznaczenie stężenia kortyzolu i estriolu w osoczu matki lub 17-hydroksyprogesteronu w płynie owodniowym. Jeśli to ostatnie jest podwyższone, wtedy dawkę deksametazonu można podwyższyć, jednak należy się liczyć ze zwiększonym ryzykiem działań ubocznych (hiperglikemia, nadmierny przyrost masy ciała, przewlekły ból w nadbrzuszu, zwiększony porost włosów twarzy). Dotychczas nie badano odległych efektów niepożądanych u dzieci leczonych prenatalnie deksametazonem. Istnieje zatem potrzeba przeprowadzenia kontrolowanych badań prospektywnych i odpowiedniego śledzenia rozwoju tych dzieci.

Zaburzenia tarczycy

Od końca pierwszego trymestru ciąży przysadka płodu wydziela tyreotropinę, a tarczyca tyroksynę. Hipotyreoza matki we wczesnej ciąży może zatem prowadzić do hipotyreozy płodu. Zdarza się to najczęściej na obszarach endemicznych, gdzie występuje niedobór jodu. Jednak częściej hipotyreoza płodu wynika z dysgenezji tarczycy, wrodzonych zaburzeń funkcji tarczycy, lub z powodu przechodzenia przez łożysko matczynych leków przeciwtarczycowych, np. propylotiouracylu. Niedobór tyroksyny ma głęboki wpływ na rozwój ośrodkowego układu nerwowego płodu, a stopień neurologicznych zaburzeń jest bezpośrednio związany ze stopniem niedoboru tyroksyny oraz czasem jego trwania. Wyniki wczesnych badań przesiewowych i leczenia w okresie noworodkowym były bardzo zachęcające. Istnieją pewne dowody na to, że nie wszystkie skutki hipotyreozy płodu są odwracalne dzięki leczeniu we wczesnym okresie noworodkowym. Zatem całkowicie zapobiec neurologicznym uszkodzeniom można tylko wtedy, gdy leczenie rozpocznie się przed porodem.

Hipotyreozę można podejrzewać u płodu po wykryciu wola, z lub bez wielowodzia. Stężenia hormonów tarczycowych w płynie owodniowym nie pozwalają na rzetelną ocenę stanu tarczycy płodu. Potwierdzenie rozpoznania wymaga zatem pobrania krwi pępowinowej i pomiaru płodowej tyroksyny i TSH. Jeśli hipotyreoza jest potwierdzona, powinno się rozważyć bezpośrednie leczenie in utero, ponieważ tyroksyna nie przechodzi przez łożysko. Opisano zarówno doowodniowe, Jak i donaczyniowe podawanie tyroksyny, chociaż to pierwsze jest bezpieczniejsze i wydaje się bardziej odpowiednie. Pomyślne wyniki uzyskano po podawaniu doowodniowym 500 mcg tyroksyny co 10-14 dni lub 250 mcg co 7 dni.³ Noia i wsp.⁴ opisali zniknięcie wola płodu, spowodowane leczeniem matki jodem po 9 dniach od doowodniowego podania 250 mcg lewotyroksyny. Zatem w ciążach, o których wiemy, że istnieje ryzyko hipotyreozy płodu z powodu obciążonego wywiadu rodzinnego lub wykrycia wola płodu w badaniu ultrasonograficznym, wydaje się wskazane pobranie krwi pępowinowej w celu diagnostyki prenatalnej i ewentualne leczenie, tak aby zapobiec ryzyku zaburzeń neurologicznych.

Tyreotoksykoza płodu czasami wikła chorobę Gravesa-Basedowa matki. Stymulujące tarczycę autoprzeciwciała klasy IgG, łączące się z receptorem tyreotropiny, przechodzą przez łożysko i powodują hipertyreozę płodu. Szczególnie wysokie ryzyko wydaje się występować wtedy, gdy stwierdza się wysokie miano przeciwciał w trzecim trymestrze ciąży. Nadczynność tarczycy płodu można rozpoznać wtedy gdy stwierdza się tachykardię płodu skojarzoną z opóźnieniem wzrostu. Czasem można ultrasonograficznie uwidocznić wole. Takie płody obarczone są ryzykiem trombocytopenii, hiperkinetyczną (highoutput) niewydolnością krążenia i zgonem. Powikłania poporodowe obejmują przedwczesne zarośnięcie szwów i zaburzenia neurologiczne. Dokładne rozpoznanie wymaga pobrania próbki krwi pępowinowej szczególnie wtedy, gdy kobiety z autoimmunologicznymi zaburzeniami tarczycy mają przeciwciała blokujące tyreotropinę, które również przechodzą przez łożysko i indukują hipotyreozę płodu. Celem leczenia propylotiouracylem jest utrzymanie matki w stanie eutyreozy lub niewielkiej hipertyreozy. Na ogół wymaga to dawki 300-800 mg dziennie. Propylotiouracyl znosi również tachykardię płodu, a pobranie próbki krwi pępowinowej pozwala na modyfikację dawki i utrzymanie płodu w stanie eutyreozy.

Złoźony niedobór kokarboksylaz

Mnogi deficyt kokarboksylazy jest wrodzonym defektem metabolicznym, w którym występuje obniżenie aktywności enzymów zależnych od biotyny mitochondrialnej (karboksylaza pirogronianu, karboksylaza propionylo-CoA, karboksylaza betametylokrotonylo-CoA). Niedobór powoduje w okresie noworodkowym lub wczesnego dzieciństwa objawy zapalenia skóry skojarzone z ostrą kwasicą metaboliczną. Opisano dwa przypadki podawania matce biotyny w dawce 10 mg na dzień, które sugerują, że można skutecznie uniknąć noworodkowych powikłań u płodów z zależnym od biotyny mnogim deficytem kokarboksylazy.^{6, 7} W przypadku opisanym przez Packmana i wsp.⁷, rozpoznanie prenatalne było postawione na podstawie rezultatów hodowli amniocytów w 17. tygodniu ciąży.

Kwasica metylomalonowa

Ten defekt jest związany z niedoborem metabolitów witaminy B12 i może objawiać się w dzieciństwie odwodnieniem i ostrą kwasicą. Defekt metylomalonylo-CoA wymienia się wśród wielu różnych przyczyn kwasicy i niektórzy pacjenci mogą reagować na duże dawki witaminy B12. Leczenie prenatalne cyjanokobalaminą w dawce 10 mg na dzień⁸ i hydroksy-812 w dawce 1 mg dwa razy w tygodniu⁹ poprawiało wskaźniki biochemiczne w przypadkach rozpoznanych prenatalnie zarówno u matki, jak i u płodu. Istnieją pewne dowody na to, że nie leczona kwasica metylomalonowa płodu jest skojarzona z większa częstością występowania anomalii, zatem terapia prenatalna jest prawdopodobnie uzasadniona.

Zaburzenia rytmu serca

Właściwe leczenie zaburzeń rytmu serca wymaga dokładnego rozpoznania podłoża arytmii, znajomości jej naturalnego rozwoju, farmakologii i farmakokinetyki leków antyarytmicznych u matki i u płodu. Rozpoznanie zwykle można postawić dzięki echokardiografii w prezentacji B i M z użyciem Dopplera. Szczegółowa ocena płodu ma zasadnicze znaczenie dla wykluczenia strukturalnych wad serca. Leczenie będzie zależało od: 1) wieku ciąży, 2) rodzaju zaburzeń rytmu serca, 3) tego, czy istnieją cechy uogólnionego obrzęku płodu.

Częstoskurcz nadkomorowy (supraventricular tachycardia, SVT)

Jest to tachyarytmia utrzymująca się najczęściej. W ponad 90% przypadków jest to częstoskurcz w mechanizmie re-entry lub mechanizmie wzajemnego pobudzenia do częstoskurczu i z przewodzeniem przedsionkowo-komorowym 1:1 oraz rytmem około 240 uderzeń na minutę. Jeśli rytmy przedsionków i komór nie są zgodne, to u podłoża znajduje się ektopowe ognisko przedsionkowe lub migotanie/trzepotanie przedsionków. Epizody SVT mogą być krótkotrwałe i wykrywane przypadkowo, np. w czasie osłuchiwania lub kardiotokografii, lub mogą utrzymywać się dłużej.

U niektórych płodów z utrzymującym się częstoskurczem nadkomorowym rozwija się obrzęk uogólniony, ale czas, w którym dochodzi do jego rozwoju, i stopień nasilenia zwykle nie dają się przewidzieć. Dopóki nie uda się tego ustalić, rzeczywiste korzyści leczenia pozostaną nie udowodnione.

Lekami z wyboru do przerywania, jak również zapobiegania epizodom SVT są leki antyarytmiczne, które hamują przewodzenie i przedłużają okres refrakcji. Dla płodu nie donoszonego, z utrzymującym się SVT bez objawów obrzęku, digoksyna jest prawdopodobnie najczęściej używanym lekiem pierwszego rzutu. Wydalanie digoksyny przez nerki wydaje się być zwiększone w czasie ciąży i dlatego dawka 0,75 mg na dzień jest często konieczna, aby utrzymać stężenie digoksyny w osoczu na poziomie terapeutycznym (1,5-2,5 ng/ml). Istnieją rozbieżności na temat stopnia przechodzenia digoksyny przez łożysko; Maxwell i wsp.¹⁰ podali proporcje stężeń digoksyny w osoczu płodu/matki na poziomie 0,4, podczas gdy inni donosili o wartościach znacznie wyższych (0,8 -1,15).¹¹ Jeśli w ciągu 2 tygodni po uzyskaniu poziomu terapeutycznego u matki nie uda się przywrócić rytmu zatokowego, do leczenia można dołączyć werapamil w dawce 120 mg na dzień. Werapamil znacznie słabiej przechodzi przez łożysko.¹⁰ Hansmann i wsp.¹¹ opisali skuteczne leczenie według tego schematu u 31 na 33 płody. Jednak oczekiwanie na uzyskanie rytmu zatokowego może trwać kilka tygodni.¹⁰ Chinidynę, prokainamid i amiodaron również stosowano z powodzeniem, gdy leczenie digoksyna było początkowo nieskuteczne.

Ryc. 2. A) Ultrasonogram jamy brzusznej płodu w 29. tygodniu, z widoczną tachyarytmią i wczesnym wodobrzuszem (strzałka); B) prezentacja M lewego przedsionka (LA) i lewej komory (LV). Częstość skurczu przedsionków wynosi 480 uderzeń/min, a komór - 240 uderzeń/min, co oznacza blok 2:1. Podanie digoksyny matce spowodowało zwolbnienie akcji komór i resorpcję obrzęku, ale nie przywróciło rytmu zatokowego.

Gdy występują objawy obrzęku uogólnionego, mniej niż 20% płodów zareaguje na leczenie digoksyna.¹¹ Wydaje się, że wynika to z upośledzonego przechodzenia digoksyny przez obrzęknięte łożysko z indeksem płodowomatczynym obniżonym do 0,2.r Podanie dodatkowo werapamilu doustnie może podwyższyć wskaźnik skuteczności do 60-70%^{10, 11}, lecz znaczna liczba płodów nie uzyskuje rytmu zatokowego. Istnieją pewne dowody na to, że podanie dożylne digoksyny (1-2 mg w ciągu pierwszych 24 godzin), kontynuowane przez co najmniej 5 dni, może poprawić skuteczność leczenia.¹² Jednak, jeśli nie udaje się przywrócić rytmu zatokowego, a szczególnie gdy występują objawy narastającego obrzęku, należy przystąpić do bezpośredniego leczenia płodu. Bezpośredni, dożylny wlew adenozyny (1 OD - 200 mg/kg szacowanej masy płodu) niezawodnie przywraca rytm zatokowy w przypadkach SVT z wzajemnym pobudzaniem, ale na krótko (okres półtrwania 10-30 sekund).¹⁸ Digoksynę lub prokainamid można stosować jako leki podtrzymujące terapię bezpośrednią, chociaż Hansmann i wsp.¹¹ preferuje amiodaron (2,5 mg/kg szacowanej masy płodu), ponieważ jego długi okres półtrwania pozwala zmniejszyć liczbę nakłuć pępowiny. Amiodaron był kojarzony z noworodkową niedoczynnością tarczycy, ale jeśli jest ona wykryta in utero, doowodniowe podanie tyroksyny może unormalizować funkcję tarczycy.¹²

Ostatnio wzrasta zainteresowanie flekainamidem, który dobrze przechodzi przez łożysko i może być skutecznie stosowany doustnie w dawce 300 mg na dzień.¹³ Poziomy leku powinny być monitorowane i utrzymywane poniżej 1 mcg/ml. Lek ten kojarzono z nagłą śmiercią u pacjentów po przebytym zawale serca i dlatego wiele autorytetów sugeruje ograniczenie jego stosowania tylko do płodów z obrzękiem uogólnionym i opornym SVT.

Trzepotanie/migotanie przedsionków

Trzepotanie przedsionków zdaje się wynikać z okrężnego ruchu energii elektrycznej wewnątrz samej jamy przedsionka i nie obejmuje mechanizmu re-entry na poziomie węzła przedsionkowo-komorowego. W trzepotaniu przedsionków częstość uderzeń na ogół wynosi 400-500 na minutę, ze zmiennym stopniem bloku przedsionkowo-komorowego (ryc. 2). Leczenie polega na opóźnieniu przewodzenia przedsionkowo-komorowego. Podanie matce digoksyny, doustnie lub dożylnie, Jest leczeniem pierwszego rzutu, a jeśli Jest ono nieskuteczne, podaje się dodatkowo werapamil lub chinidynę.¹¹ Chociaż obniżono częstość skurczu komór w dwóch przypadkach, rytm zatokowy udało się uzyskać tylko w jednym. Podanie amiodaronu do jamy otrzewnowej ptodu może pozwolić uniknąć powtarzania inwazyjnych zabiegów.¹⁵

Całkowity blok serca

Strukturalne anomalie serca, szczególnie izomeryzm przedsionków, były opisywane u 40-60% płodów z całkowitym blokiem serca (complete heart block, CHB) i w tej grupie rokowanie jest ostrożne. W izolowanych przypadkach istnieje silne skojarzenie z przeciwciałami IgG anty-Ro (SSĄ) i anty-La (SSB) iocenia się, że 30-60% matek dzieci z CHB ma lub będzie miało toczeń trzewny układowy lub inne powiązane choroby. W wielu przypadkach blok jest dobrze tolerowany, chociaż obrzęk płodu może rozwinąć się przy częstości komór poniżej 50 uderzeń na minutę. Bezpośrednie umieszczanie rozrusznika in utero było już podejmowane, ale bez długotrwałych powodzeń. Próby farma kologicznego zwiększenia częstości komór serca płodu atropiną, izoproterenolem i terbutaliną miały przy odwracaniu obrzęku płodu niewielką skuteczność. Harris i wsp.¹⁶ opisali trwałe wchłonięcie płynu z jamy opłucnej po podaniu matce digoksyny i furosemidu i taka terapia jest warta uwagi u dużych wcześniaków z obrzękiem uogólnionym. Istnieją również pojedyncze doniesienia o regresji obrzęku po podaniu matce betametazonu,¹⁷ chociaż żaden z proponowanych schematów nie zwiększa w sposób istotny częstości skurczów komór serca. Obecnie profilaktyczne podawanie sterydów wydaje się nieuzasadnione u kobiet z przeciwciałami, które już urodziły dotknięte chorobą dziecko i u których ryzyko ponownego urodzenia dziecka z CHB wynosi około 20%.

Leczenie prenatalne mające na celu zmniejszenie ryzyka wcześniactwa u noworodków

Krwawienie śródkomorowe

Częstość występowania krwawienia śródkomorowego (intraventricular haemorrhage, IVH) u dzieci przedwcześnie urodzonych z bardzo niską masą urodzeniowąwaha się od 10 do 50% i chociaż stopnie niższe (1 i 2) są dobrze tolerowane, stopnie wyższe (3 i 4) łączą się z wyższą śmiertelnością i zachorowalnością. Ponieważ większość IVH ujawnia się wkrótce po porodzie, leczenie zapobiegawcze należy rozpocząć przed porodem. Fenobarbital zmniejsza szybkie zmiany w krążeniu mózgowym, które łączą się z ostrymi zmianami w średnim ciśnieniu tętniczym. Dwa badania prospektywne, randomizowane, dotyczące podawania fenobarbitalu kobietom przed porodemprzedwczesnym, wykazały istotne zmniejszenie częstości IVH.^{18, 19} Lek ten podawano dożylnie przez 30 min w dawce 500 mg¹⁸ i 780 mg.¹⁹ Wyższa dawka zawsze powodowała osiągnięcie poziomów przeciwdrgawkowych, ale również znaczne uspokojenie polekowe.

Ryc. 3. Metaanaliza randomizowanych badań nad stosowaniem kortykosterydów przed porodem przedwczesnym.²²Dane przedstawione jako typoweodds ratio z 95% przedziałem ufności; n = liczba badań włąDane przedstawione jako

Prenatalne podawanie witaminy K miało również na celu zmniejszenie częstości IVH. Trzy prospek - tywne, randomizowane badania oceniały skuteczność 10 mg witaminy K podawanej domięśniowo na co najmniej 4 godziny przed porodem przedwczesnym. Metaanaliza tych badań wykazała istotne zmniejszenie częstości występowania ciężkich postaci IVH (OR=0,22 [95% Cl 0,06-0,76]), chociaż nie zmniejszyło to śmiertelności noworodków (OR= 0,77 [95% Cl 0,27- 2,22]).²⁰ Nie stwierdzono działań niepożądanych ani u płodu, ani u matki. Chociaż wydawało się, że leczenie może powodować wzrost aktywności protrombiny u noworodka, nie stwierdzono tego zgodnie, a stężenia witaminy K we krwi pępowinowej były bardzo różne. Sposób, w jaki działa witamina, nadal pozostaje niejasny. Ostatnio poddano ocenie łączne podawanie fenobarbitalu i witaminy K. W szerokim, randomizowanym badaniu kontrolowanym z podwójną ślepą próbą badano kobiety z zagrażającym porodem przedwczesnym przed 34 tygodniem ciąży.²¹ Ciężką postać IVH stwierdzono w 8% (15/181) w grupie placebo i 7% (13/191) w grupie leczonej. Dla lżejszych postaci IVH i zgonu noworodka wartości te wynosiły odpowiednio 38% i 32% oraz 8% i 10%. Żadna z tych różnic nie była istotna statystycznie. Zatem w chwili obecnej nie ma wystarczających danych, aby przed porodem przedwczesnym zalecać rutynowe podawanie witaminy K i fenobarbitalu.

Zespół zaburzeń oddychania

Zespół zaburzeń oddychania (respiratory distress syndrome, RDS) jest główną przyczyną zgonów noworodków przedwcześnie urodzonych. Jest on spowodowany niedostateczną syntezą surfaktantu i jego wydzielania w pneumocytach II typu. Deksametazon był pierwszym lekiem, który - w badaniach na owcach - powodował wzrost przeżycia po porodzie przedwczesnym. Pozwoliło to na przeprowadzenie pierwszego badania kontrolowanego z podawaniem betametazonu u kobiet z porodem przedwczesnym. Systematyczna ocena tego i następnych badań wykazała istotne korzyści wynikające z podawania kortykosterydów przed porodem (ryc. 3).²² Poza zmniejszeniem RDS (OR = 0,51 [95% Cl 0,42, 0,60]), po optymalnym leczeniu (OR = 0,35 [95% Cl 0,26, 0,46]) podawanie sterydów jest skojarzone również ze spadkiem częstości występowania krwawień śródkomorowych, obumierającego zapalenia jelit noworodka (NEC) i zgonów noworodków. Obniżenie RDS jest widoczne u dzieci z ciąży poniżej 31 tygodni (OR = 0,41 [95% Cl 0,27, 0,62]), ale wydaje się być ograniczone do tych przypadków, w których leczenie rozpoczęto na ponad 24 godziny, ale nie więcej niż 7 dni przed porodem. Nie stwierdzono obniżenia RDS w pojedynczym badaniu kobiet w ciąży mnogiej. Poza pochodzącą z jednych badań sugestią o wzroście zgonów płodów u matek z nadciśnieniem, nie ma istotnych dowodów na to, że sterydy wywołują niepożądane skutki u płodów lub matek.²² Dwa najczęściej stosowane schematy leczenia to domięśniowe podanie 24 mg beta - metazonu (12mg powtórzone po 12 godzinach) lub 24 mg deksametazonu (6 mg co 12 godzin w 4 dawkach). Oba te leki wykazują ograniczoną zdolność inaktywacji łożyska w przeciwieństwie do syntetycznych glikokortykoidów, hydrokortyzonu i prednizonu. Dane z późniejszej kontroli, sięgające aż do 10.-12. roku życia, sugerują, że sterydy nie mają wpływu na fizyczny wzrost i rozwój.²²

Do zapobiegania RDS stosowano również tyreoliberynę (thyrotropin-releasing hormone, TRH). Receptory tarczycy występują w pneumocytach II typu, a tyroksyna zwiększa produkcję surfaktantu u zwierząt i w hodowli komórek ludzkich płuc. Początkowe nie kontrolowane badania sugerowały korzyści wynikające z doowodniowego podawania 500 mcg tyroksyny. Następnie, donoszono o stosowaniu TRH podawanej matce zwykle w dawce 400 mcg co 8-12 godzin, maksymalnie do 4 dawek. TRH łatwo przechodzi przez łożysko i powoduje wzrost TSH i 177 tyroksyny płodu. Dostępne wyniki sugerują, że podawanie TRH obok kortykosterydów może prowadzić do dalszego zmniejszenia zapotrzebowania na terapię tlenową i RDS, chociaż nie zaobserwowano widocznego wpływu tych leków na obniżenie śmiertelności w okresie hospitalizacji.²³ Podawaniu TRH towarzyszą nudności i wymioty; może wystąpić nadciśnienie.

Zapobieganie infekcjom wrodzonym

Kiła

Większość przypadków kiły wrodzonej wynika z zakażenia pierwotnego lub wtórnego. W czasie pierwszego roku zakażenia, u kobiety nie leczonej istnieje 80-90% ryzyka transmisji zakażenia do płodu; 20-25% zakażonych płodów umiera in utero, 20-25% umiera po urodzeniu, a 40% przeżywających rozwija późne objawy kiły. Zakażenie matki w trzecim trymestrze jest skojarzone z niskim odsetkiem zakażeń płodu. Typowe techniki serologiczne nie dają podstaw do rozpoznania zakażenia płodu. Można założyć zakażenie płodu, gdy występują objawy wielowodzia, placentomegali, i/lub uogólnionego obrzęku płodu w obrazie USG i przy udokumentowanym zakażeniu matki. Nawet bez tych cech, ze względu na wysoką skuteczność leczenia, należy przyjąć możliwość zakażenia płodu i rozpocząć leczenie.

Kobiety z wczesną kiłą należy leczyć penicyliną G, w dawce 2,4 miliona jednostek (900 mg) domięśniowo. W przypadku późnej kiły utajonej należy podawać tę samą dawkę raz w tygodniu przez trzy tygodnie. Leczenie penicyliną we wczesnej ciąży jest opisywane jako skuteczne w zapobieganiu zakażeniu płodu w 98-100%.²⁴ Podczas leczenia pod koniec drugiego i w trzecim trymestrze ciąży opisywano niepowodzenia sięgające aż 14%.²⁴ Jeśli matka jest uczulona na penicylinę, należy podawać erytromycynę w dawce 500 mg cztery razy dziennie przez 15 dni lub przez 30 dni w przypadku kiły późnej. Jednak erytromycyna przechodzi przez łożysko w sposób nieprzewidywalny i opisano już nieskuteczne leczenie nawet w przypadku, gdy matka serologicznie odpowiadała na leczenie. Zatem ważne jest, aby określić rzeczywistą wrażliwość na penicylinę. Po zakończeniu leczenia należy co miesiąc wykonywać badanie serologiczne. Objawy powtórnego zakażenia lub serologicznego nawrotu wymagają ponownego leczenia. Wszystkie dzieci urodzone z matek leczonych w czasie ciąży powinny być badane przy porodzie i co miesiąc przez pierwsze 6 miesięcy.

Toksoplazmoza

Ryzyko zakażenia płodu toksoplazmozą w ciąży nie leczonej wzrasta od 25% przy zakażeniu w pierwszym trymestrze i aż do 65% w trzecim trymestrze. Wśród płodów zakażonych przed 20. tygodniem, 25% będzie miało poważne objawy (często prowadzące do poronienia lub śmierci wewnątrzmacicznej), 15% będzie średnio dotkniętych chorobą, a 60% będzie miało chorobę subkliniczną. Natomiast około 90% płodów zakażonych w drugiej połowie ciąży będzie bez objawów w chwili porodu. Rokowanie dla tych, u których występują objawy kliniczne w chwili porodu, jest poważne. 12% umiera, 85% ma opóźnienie rozwoju umysłowego, a 50% ma poważne upośledzenie wzroku. Obserwacja długofalowa dzieci bez objawów sugeruje, że u ponad 80% z nich, do 20. roku życia rozwinie się chorioretinitis, a 10-30% będzie miało neurologiczne uszkodzenia rozwojowe. W wykrywaniu toksoplazmozy wrodzonej konwencjonalne testy diagnostyczne (IgM we krwi płodu i izolacja pierwotniaka z płynu owodniowego lub krwi płodowej) mają czułość rzędu 90% i negatywną wartość prognostyczną w 98,7%.²⁵ Lepsze rezultaty opisano przy użyciu metody PCR (połymerase chain reaction), testu dla genu B 1 toksoplazmy (czułość 97,4%, negatywna wartość prognostyczna 99,7%).²⁵

Po wykryciu infekcji u matki należy rozpocząć leczenie spiramycynąw dawce 3 g na dzień. Lek koncentruje się w łożysku i w czasie porodu jego stężenie jest tam czterokrotnie wyższe od odpowiedniego stężenia w surowicy matki. Leczenie zmniejsza częstość występowania zakażeń wrodzonych u dzieci z 61% do 23%.²⁶ Jednak im dłuższy jest odstęp między serokonwersją matki i rozpoczęciem leczenia, tym większe jest prawdopodobieństwo uszkodzeń płodu. Chociaż spiramycyna przechodzi przez łożysko, stosunek stężeń w surowicy płodu do stężeń w surowicy matki wynosi tylko 0,5 i niewiele jest dowodów na to, że leczenie zmienia charakter uszkodzeń płodu, gdy ten już jest zakażony. Jeśli testy diagnostyczne wykażą, że płód nie jest zakażony, leczenie spiramycyna powinno być kontynuowane, aby zapobiec późniejszej transmisji. Lek jest dobrze tolerowany i nie ma działania teratogennego. Gdy są dowody na zakażenie płodu, a rodzice pragną kontynuować ciążę, należy podać pirymetaminę (0,5-1 mg/kg/dzień) i sulfadiazynę (50-100 mg/kg/ dzień). Leki te działają synergistycznie przeciw toksoplazmie. Oba są antagonistami kwasu foliowego, dlatego podczas leczenia należy podawać dwa razy w tygodniu kwas foliowy (50 mg). Zwykle schemat leczenia obejmuje podawanie pirymetaminy i sulfadiazyny przez 4 tygodnie, na zmianę ze spiramycyna podawaną przez 2 tygodnie. Chociaż nieznane są efekty teratogenne pirymetaminy, nie zaleca się podawania tego leku w pierwszym trymestrze ciąży. W porównaniu z samym podawaniem spiramycyny, leczenie kombinowane jest bardziej skuteczne w likwidacji pierwotniaków z łożyska²⁷, a istotnie niższy odsetek płodów ma specyficzne przeciwciała IgM przy porodzie (17% wobec 69%).²⁷ Ponadto istnieją dowody na to, że pirymetamina i sulfadiazyna zmniejszają liczbę ciężko chorych noworodków; w 54 przypadkach udowodnionego i leczonego zakażenia płodu - 53 noworodki były zdrowe w chwili porodu i wszystkie miały prawidłowy rozwój neurologiczny aż do czwartego roku życia (chociaż u 5 rozwinęło się chorioretinitis bez utraty widzenia).²⁸

AIDS (HIV)

Do wertykalnej transmisji wirusa HIV-1 może dojść przez łożysko w czasie ciąży, w czasie porodu w wyniku kontaktu z zakażoną krwią lub płynem ustrojowym, po porodzie wraz z pokarmem matki. Szacuje się, że w Europie jest łącznie około 724 dzieci urodzonych z matek seropozytywnych, a ich obserwacja przez pierwsze 18 miesięcy życia sugeruje, że odsetek transmisji wynosi 14,4%.²⁹ W Afryce odsetek transmisji od matki do dziecka wydaje się być wyższy (34-39%). Znaczenie transmisji w trakcie porodu podkreślają dane uzyskane z ciąż bliźniaczych, w których ryzyko zakażenia jest dwukrotnie większe u bliźniaka, który rodzi się jako pierwszy. Kobiety z antygenemią rozsianego kompleksu p24 w terminie porodu wydają się być najbardziej narażone na transmisję wirusa.

Ostatnio wykazano, że zydowudyna zmniejsza ryzyko transmisji matka-dziecko. W randomizowanym badaniu z podwójną ślepą próbą kobiety (14-34 tydzień ciąży) z liczbą CD+ limfocytów T powyżej 200 komórek/mm 3 były poddane leczeniu zydowudyna (100 mg doustnie pięć razy dziennie przed porodem, 2 mg/kg dożylnie przez 1 godzinę a następnie 1 mg/kg/h aż do końca II okresu porodu, razem z 2 mg/kg doustnie noworodkowi co 6 godzin przez 6 tygodni) lub placebo.³⁰ W grupie leczonej znajdowało się 180 dzieci, a w grupie zplacebo - 183. 13 dzieci w grupie leczonej i 40 w grupie placebo było zakażonych wirusem HIV. Odpowiada to 67,5% (95% Cl 40,7-82,1%) względnego obniżenia ryzyka transmisji wirusa HIV.³⁰ Zydowudyna przechodzi przez łożysko, a stężenia we krwi pępowinowej są porównywalne ze stężeniami we krwi matki. Prenatalnemu leczeniu towarzyszy obniżenie hemoglobiny przy porodzie, ale nie stwierdza się go już w 12. tygodniu życia.³⁰ Ponadto lek nie jest kojarzony z żadną specyficzną anomalią wrodzoną.

Paciorkowce grupy B

Wczesne zakażenia noworodków paciorkowcami grupy B (Group B Streptococcus, GBS) są wynikiem wertykalnej transmisji od skolonizowanej matki. Choroba ujawnia się wcześnie, klasycznie pod postacią zakażenia uogólnionego lub zapalenia płuc w ciągu pierwszych 24 godzin życia. Śmiertelność wynosi 10-20%. Bakterie można wykryć metodą standardowej hodowli, ale jest ona czasochłonna. Dostępne są specjalne gotowe zestawy do szybkiego wykrywania specyficznych antygenów grupowych, wykorzystujące metodę aglutynacji cząsteczek lateksowych i metodę immunoenzymatyczną.

Nie ma dowodów na to, aby twierdzić, że leczenie przed porodem bezobjawowych nosicielek GBS zmniejsza ryzyko zakażenia noworodka. Natomiast śródporodowa chemioprofilaktyka wydaje się zmniejszać ryzyko kolonizacji noworodka przez GBS (OR = 0,10, 95% Cl 0,07-0,15) i zakażenia uogólnionego (OR = 0,20, 95% Cl 0,10-0,42)³¹ u nosicielek GBS o wysokim ryzyku. Jednak metaanaliza dostępnych badań randomizowanych nie wykazuje statystycznie znamiennego obniżenia śmiertelności noworodków.³² Najszerzej stosowanym lekiem jest ampicylina podawana dożylnie (0,5-1 g co 4-6 godzin). Alternatywne leczenie obejmuje penicylinę G i erytromycynę.

Dopóki nie będą dostępne wyniki szeroko zakrojonych badań, wydaje się rozsądne leczenie kobiet, o których wiemy, że są nosicielami GBS i u których wystąpił poród przedwczesny, przedwczesne odpłynięcie płynu owodniowego, przedłużone odpływanie płynu owodniowego lub gorączka w trakcie porodu.

Małopłytkowość samoistna (alloimmunologiczna)

Okołoporodowa małopłytkowość alloimmunologiczna jest spowodowana zniszczeniem płytek płodu przez matczyne allo-przeciwciała przeciwko specyficznym antygenom płytkowym. Najczęściej antygenem tym jest antygen płytkowy HPA 1 (dawniej określany jako PL^A1), odpowiedzialny za chorobę w około 80% wszystkich przypadków. Krwotoki wewnątrzczaszkowe występują u około 20 - 25% dzieci z alloimmunizacją, a w 25% dochodzi do nich przed porodem. U osób HPAla-dodatnich występuje białko HPA1a, chociaż 30% z nich to osoby heterozygotyczne HPA1a/b. Około 1,5-3% kobiet jest HPA1-ujemnych (homozygoty HPA1b), ale tylko niewielka ich część (około 10%) wytworzy wobec płodu HPA1-dodatniego przeciwciała anty HPA1. U kobiety HPAI-ujemnej, mającej partnera heterozygotę, typ antygenu płodowego HPA można określić dzięki amniopunkcji, wykorzystując metodę PCR amplifikacji części genu Gpllla. Jeśli płód jest HPAI-dodatni, trzeba pobrać krew pępowinową, aby ocenić stopień małopłytkowości. Moment pobrania krwi pępowinowej zależy od wywiadu pacjentki.

W celu zwiększenia liczby płytek płodu proponowano różne schematy leczenia, ale schemat optymalny dla płodów ze średnią i ciężką małopłytkowością będzie można opracować dopiero po przeprowadzeniu badań randomizowanych. Opisano wzrost liczby płytek płodu po dożylnym podaniu matce gamma globuliny (MG 1 g/kg/tydzień). Lynch i wsp.³² leczyli 18 kobiet, które uprzednio urodziły dzieci z ciężką postacią małopłytkowości alloimmunologicznej, podając im IVIG raz w tygodniu aż do porodu. 9 z nich otrzymało również kortykosterydy (deksametazon 1,5-5 mg/dzień lub prednizon 10 mg/dzień). Średnia liczba płytek przed leczeniem i w momencie porodu wynosiła odpowiednio 32 x 10⁹/ l (zakres 1-96 x 10⁹/ l) i 60 x 10⁹/ l (zakres 12-322 x 10⁹/ l). Jednak tylko 30% ciężkich przypadków (początkowa liczba płytek <50 x 10⁹/ l) w momencie porodu miało liczbę płytek >50 x 10⁹/ l. Chociaż inni badacze donosili o korzystnym wpływie leczenia matki, w wielu doniesieniach wykazano brak wpływu na liczbę płytek płodu. Ograniczone doświadczenie z bezpośrednim podawaniem płodowi IVIG było również niezachęcające.³³ Mechanizm działania IVIG pozostaje niejasny. Proponowano mechanizm konkurencyjnej blokady płodowego receptora Fc ale działałaby ona zasadniczo na układ retikuloendotelialny matki.³³

Ryc. 4. Schemat postępoiwania w przypadku kobiety HPA 1a - ujemnej, której poprzednie dziecko miało trombocytopenię i/lub krwawienie wewnątrzczaszkowe (intracranial haemorrhage, IHC). Objaśnienie skrutów: FBS - fetal blood sampling, piobranie krwi płodowej; IVIG - intravenous immunoglobulin, immunoglobulina dożylna.

Fakt, że liczba płytek wzrasta i brak odnotowanych przypadków krwawień wewnątrzczaszkowych u dzieci leczonych sugeruje, że podanie matce IVIG powinno być wprowadzone Jako pierwsze leczenie. Pozostaje do określenia, czy sterydy powodują dodatkowe korzyści. Odpowiedź płodu na leczenie powinna być oceniana na podstawie kolejnych badań krwi płodu. Jeśli ciężka trombocytopenia utrzymuje się, należy rozpocząć transfuzje płytek. Krótki czas życia płytek oznacza, że transfuzje powinny być powtarzane co tydzień, ale to z kolei powoduje znaczny odsetek skumulowanych niepowodzeń zależnych od techniki zabiegu. Schemat postępowania w małopłytkowości alloimmunologicznej spowodowanej przeciwciałami anty-HPA 1 jest przedstawiony na rycinie 4.

Wnioski

Wiele zaburzeń płodu daje się skutecznie leczyć dzięki terapii przezłożyskowej lub bezpośredniej farmakoterapii płodu. Wiele farmakologicznych aspektów takiego leczenia wymaga dalszych badań, a skuteczność określonych leków wymaga porównania w badaniach randomizowanych. Liczba zaburzeń poddających się farmakoterapii jest niewielka. Jednak postępy w medycynie płodowej i farmakologii pozwalają przypuszczać, że w przyszłości ulegnie ona zwiększeniu.

Piśmiennictwo: patrz Current Obstetrci & Gynaecology Volume 5) Issue number (4)

powrót do spisu treści

powrót do listy numerów archiwalnych

powrót do strony głównej