Ginekologia
Poronienia nawykowe
Recurring miscarriage
R. G. Farquharson MD, FRCOG, Consultant Gynaecologist Miscarriage Clinic Liverpool Women's Hospital Crown Street, Liverpool L8 7NJ, UK. Tłumaczył Piotr Kretowicz
W ostatnich latach poronienia nawykowe stały się tematem zainteresowania i badań wielu ginekologów. W przeszłości lista ich potencjalnych przyczyn była stosunkowo krótka, a częstość ich występowania - stała. Przeprowadzano wiele badań retrospektywnych, w których z reguły dawało się określić przyczyny poronień. Nie potwierdzają tego ostatnie badania, w których przyczyny nie znajduje się aż u 75% kobiet. Około 15% ciąż u ludzi kończy się poronieniem, więc nie budzi zdziwienia, że u pewnej grupy kobiet stanowiącej około 1% całej populacji, poronienie występuje z większą częstością. W ostatnich latach, w Wielkiej Brytanii ośrodki zajmujące się leczeniem poronień nawykowych zwiększyły swoje zainteresowanie tym problemem. Pozwoliło to nie tylko na zrozumienie przyczyn w poszczególnych przypadkach, ale także na przeprowadzenie szeregu badań i poprawę opieki nad kobietami. Typowa klinika ukierunkowana na leczenie poronień nawykowych przyjmuje rocznie od 100 do 200 kobiet. Kobiety które tam trafią, często nie wierzą już w możliwość posiadania dzieci, ale wiele z nich widzi w takiej klinice sanktuarium, do którego zdąża się, aby w efekcie przeprowadzonych celowanych badań i właściwego leczenia, doprowadzić do szczęśliwego ukończenia ciąży. Przede wszystkim jednak oczekują one wsparcia emocjonalnego w okresie trwania ciąży. Artykuł ten przedstawia najnowsze wiadomości i nowe sposoby prowadzenia pacjentek z poronieniami nawykowymi. Przedstawiono także wzrastającą rolę terapii, za przeprowadzenie której odpowiedzialny jest ginekolog zajmujący się tym drażliwym problemem.
Recurring miscarriage has become the focus of increasing attention and research by gynaecologists in recent years. Historically, a list of potential causes has been short and their clinical frequency limited. Many retrospective studies have overemphasised a diagnosed cause, in contrast to modern studies which confirm that approximately 75% of women with recurring miscarriage have no identifiable cause. Approximately 15% of all human pregnancies end in miscarriage, so it is not surprising that by chance alone, a ciustering of miscarriages in one individual patient occurs in approximately 1% of the normalfemale population. The emergence of miscarriage clinics in the UK has precipitated a flurry of activity and research, which not oniy provides an increasing understanding of the causes, but also provides an essential investigation and treatment service for those women. A typical miscarriage clinic will see on verage 100-200 new patients per year, which emphasises the viability of such a service. By the tirne a woman arriyes, she has lost considerable confidence in her reproductive ability and many see the miscarriage clinic as a sanctuary for the desire to have a successful pregnancy, relving on comprehensive investigation, and more importantly, emotional support during a future pregnancy. The following chapter describes recent findings and innovations in the management of a patient with recurring pregnancy loss and describes the increasing therapeutic role that a gynaecologist possesses when confronted with such a perplexing problem.
Ocena ryzyka wystąpienia ponownego poronienia
Risk prediction
Klinicysta zajmujący się problemem poronień nawykowych najczęściej słyszy pytanie: Jaka jest szansa na powodzenie następnej ciąży?" Od dawna już uważa się, że większość kobiet należy uspokajać, ponieważ nawet przy braku zidentyfikowanego czynnika przyczynowego, istnieje 60-procentowa szansa na powodzenie ciąży, następującej po trzech kolejnych poronieniach. Po raz pierwszy opisano to już w 1938 r.1, a potwierdzono w badaniach przeprowadzonych w ostatnim dziesięcioleciu.'' Aby utworzyć tatwą do wykorzystania bazę danych i określić prawdopodobieństwo powodzenia, użyto danych uzyskanych od 203 pacjentek przyjmowanych na oddział z powodu poronienia. Pytania zawarte w bazie danych miały umożliwić uzyskanie istotnych danych do obliczeń. Przeprowadzone badania (tab.1) nie pozwoliły na określenie przyczyny nawykowych poronień u 80% pacjentek. 125 z 203 pacjentek ponownie zaszło w ciążę, która była starannie monitorowana. Wszystkie informacje gromadzono możliwie jak najszybciej, aby zmniejszyć ryzyko tego, że pacjentka - po dojściu do wniosku, że w kolejnej ciąży będzie miała większą szansę na urodzenie żywego dziecka zaniecha prowadzenia badań po ewentualnym poronieniu. Oceniano odsetek powodzeń dla poszczególnych czynników. Założono, że oceniany będzie odsetek powodzeń, a nie odsetek poronień. Celem badań było opracowa nie reguł analizy statystycznej, które mogłyby mieć zastosowanie przy udzielaniu odpowiedzi na przedstawione powyżej zasadnicze pytanie. Metoda analizy ryzyka opierała się na technikach stosowanych w rachunkowości, w doradztwie finansowym i w ocenie ryzyka zarządzania. Analizę przeprowadzono wyłącznie na podstawie informacji zgromadzonych w bazie danych. Czynniki zostały tak wyselekcjonowane, aby uczestniczyły w formule sukcesu", jeżeli wpływały one znamiennie na odsetek powodzeń w takim samym stopniu w ocenie teoretycznej, jak i obserwacji empirycznej. Warunkiem było również to, żeby dany czynnik występował z wystarczającą częstością, aby można było poddać go analizie statystycznej. Wpływ każdego z czynników prowadzących do sukcesu był oceniany oddzielnie. Ponadto dokonano analizy wszystkich kombinacji dwu czynników. Udział każdego z czynników był określany przez wartość numeryczną nazwanąwartością istotności. Obliczenia powtórzono dla każdej ze 114 możliwych kombinacji dwóch czynników używanych do określenia formuły sukcesu". W przejrzysty sposób ustalono kolejność poszczególnych czynników w zależności od ich wartości istotności". Wartość tę następnie zmieniano do momentu, aż suma przewidywanych odsetków sukcesu podzielona przez 100 była równa ilości wszystkich ciąż zakończonych sukcesem, uwzględnionych w bazie danych. Metoda ta jest zmodyfikowaną analizą regresji, która jest niemożliwa do przeprowadzenia bez dużej bazy danych. Otrzymana w ten sposób formuła sukcesu" była później korygowana za pomocą nnej techniki statysłycznej. którą określano wartość P (jeżeli P = 1. istnieje największe prawdopodobieństwo, jeżeli P = O.5 prawdopodobieństwo danego zjawiska jest równo prawdopodobieństwu losowemu) Dla wyliczonej formuły sukcesu wartość P wyniosiła 0,82. Ta dodatkowa analiza zwiększyła specyficzność przeprowadzonych badańy
The clicnian who counsels women with recurring miscariage is most commonly asked, 'What are my chances of success in a future pregnancy?' Historically, most women could be reassured that, in the absence of an identifiable cause, there is at least a 60% chance of success after three consecutive miscarriages, a finding that has persisted since early writings in 19381 and more recently confirmed during this decade.2 In order to construct a user-friendly and numeric percentage success rate, a continuous data base was constructęd containing 203 consecutive patients attending the miscarriage clinic. Interrogation of the database highlighted important clinical findings which allowed a predictive value to be calculated. Following full investigation (Table 1), 80% had no recognisable cause for their recurrent miscarriage history. Of the 203 consecutive patients, 125 conceived and nad their pregnancies monitored. Each piece of database information was investigated in term of its ability to alter the chance that a patient would have a live birth in a subsequent pregnancy. This was termed the success rate for each factor. The success rate was considered preferable to a miscarriage rate. The objective of the study was to produce a formula with a positive message to improve counselling. The risk analysis methodology drew on work previously done by accountants in relation to financial auditing and risk management. This analysis was conducted using the database information alone. The factors were selected for participation in the success formula, if they significantly altered the success rate on both theoretical and statistical ground and occurred with sufficient frequency in the database to make analysis possible. The contribution each factor made to the success rate was weighed, but comparing the success rate for each of the combinations of two factors to that obtained for each factor separately. This contribution was assigned a numerical relative value and termed 'The weighting factor'. This combination process was repeated for each of the 114 possible combinations of two indices used in the success rate formula. An order of importance in the indices cleariy emerged and each factor was assigned a relative weighting on this basis. The weighting factors were then altered until the sum of the predicted success rates divided by 100 was equal to the actual number of successful pregnancies in the database as a whole. This method modifies formal regression analysis, which was not possible without a far larger quantity of data. The success rate formula obtained was also back validated using another statistical technique that calculates the P. statistics (if P=1, there is perfect prediction; if P=0.5, the prediction is no better than would occur by chance). For the success formula, the P. statistic was 0.82. This authenticated the formuła as a reasonably accurate prediction of the database.
Ryc. 1. Sposób przeprowadzenia szwu szyjkowego przez tkanki szyjki macicy, tak aby uniknąć naczyń krwionośnych
Fig. 1. Pathway of suture insertion through cervical substance, avoiding blood vessels
Ryc. 2. Średnie poziomy LH u 10 kobiet z oligomenorrhoea i u 10 z regularnymi cyklami miesiączkowymi (u których występowały nawracające poronienia)
Fig. 2. Mean LH level of women with recurrent pregnancy loss 10 with oligomenorrhoea and 10 with regular menstruation
Ryc. 3. Średnie poziomy progesteronu u 10 kobiet z regularnymi cyklami i u 10 z oligomenorrhoea (u których występowały nawracające poronienia)
Fig. 2. Average progesterone level in women with recurrent pregnancy loss 10 with oligomenorrhoea and 10 with regular menstruation
Czynnikiem najważniejszym rokowniczo, który został wyodrębniony w tak przeprowadzonej analizie, jesi występowanie skąpych miesiączek. Oligomenorrhoea jednoznacznie kojarzyła się z najmniejszym odsetkiem powodzeń. Na przykład u 48 kobiet, u których wysiąpiły uprzednio dwa lub trzy poronienia przy występujących jednocześnie regularnych. prawidłowych krwawieniach miesięcznych. prawdopodobieństwo powodzenia w następnej ciąży wynosiło 85%. Natomiast u 15 kobiet z wywiadem obciążonym dwoma lub trzema poronieniami, przy jednocześnie występującym skąpym miesiączkowaniu, odsetek powodzeń w następnej ciąży wynosił tylko 67%. Prawdopodobieństwo to jest bliższe; wartości wyliczonei dla wszystkich kobiet z oliogomenorrhoea niż wartości charakteryzujacej grupę kobiet prawidłowo miesiączkujących z wywiadom obciążonym niepowodzeniem trzech ciąż Dlatego regularne, prawidłowe krwawienia miesiączkowe są dla przyszłych ciąż bardziej istotne rokowniczo, niż liczba przebytych poronień (tab. 2). Najlepiej rokują kobiety mające mniej niż 26 lat, z dwoma lub trzema poronieniami w wywiadzie, z regularnymi. prawidłowymi krwawieniami miesiączkowymi. bez zwiększonego poziomu przeciwciał antykardiolipinowych, które uprzednio urodziły zdrowo dziecko. ,,Formuła sukcesu" określa ich szansę na żywe urodzenie w następnej ciąży na 88%. Najgorsze rokowanie mają kobiety powyżej 30. roku życia, z oligomenorrhoea, które przebyły cztery lub więcej poronień, z podwyższonym poziomem przeciwciał antykardiolipinowych, które nigdy nie urodziły dziecka. Ich szansa na urodzenie żywego dziecka wynosi 60%.
The most important risk factor that emerged was the presence of oligomenorrhoea, which was associated with the lowest success rate. For example, 48 women had two or three previous miscarnages and regular cycles - their success rate was 85%. Fifteen women had two three miscarriages and oligomenorrhoea - their success rate was 67%. This is closer to the success rate of all those with oligomenorrhoea than it is to all those with two or three miscarriages. Therefore, menstrual regularity is far more important than the number of previous iniscarriages, in term of the risk to a future pregnancy (Table 2). The best scenario is a woman younger than 26 who has had two or three previous miscarnages, a regular menstrual cycle, no elevation of anticardiolipin antibodies and a previous live birth. The formula predicts her chance of a live birth in her next pregnancy to be 88%. The worst scenario would be a woman who is older than 30, has oligomenorrhoea, has suffered more than four previous miscarriages, has elevated anticardiolipin antibodies and has had no previous live birth. In this case, the formula predicts a 60% chance of a successful pregnancy outcome.
Ryc. 4. Średnie poziomy estrdiolu u 10 kobiet z regularnymi cyklami i u 10 z oligomenorrhoea (u których występowały nawracające poronienia)
Fig. 4. Average oestradiol level of women with recurrent pregnancy loss 10 with oligomenorrhoea and 10 with regular menstruation
Kobiety z poronieniami nawykowymi można zakwalifikować do dwu grup ryzyka.3 Kobiety z dobrym rokowaniem wymagają osobnego omówienia. Kobiety z grupy wysokiego ryzyka, zagrożone w następnej ciąży poronieniem, z występującą oligomenorrhoea omówiono w dalszej kolejności.
Women suffering from recurring miscarriage can be placed into different risk categories.3 Women with a good prognosis require counselling alone. Women at high-risk of a subsequent miscarriage had oligomenorrhoea and the treatment for this will be discussed later.
Zespół przeciwciał antyfosfolipidowych
Antiphospholipid antibody syndrome
W ostatnich czasach potwierdzono znaczenie przeciwciał antyfosfolipidowych (APS) i ich związek z poronieniami nawykowymi4, 5. Wiedza na ich temat i ich znaczenie w przypadkach występowania poronień oraz wielu innych stanów chorobowych została najobszerniej przedstawiona i przedyskutowana na Szóstym Międzynarodowym Kongresie na temat Przeciwciał Antyfosfolipidowych w 1994r. Przedstawiono tam wiele doniesień o wzrastającym ich znaczeniu we współczesnej medycynie6.
The increasing importance of antiphospholipid antibodies (APS) in their association with recurring miscarriage nas been extensively reviewed4, 5. Recognised by Clinicians worldwide, the collective knowledge of APS has expanded rapidly to the extent that the Sixth International Symposium on Antiphospholipid Antibodies heid in 1994 contains a large number of abstracts from many specialities on the increasing significance of APS in the presence of recurring miscarriage as well as many other disease states.6
Badania przeprowadzone w populacji kobiet z poronieniami nawykowymi wykazały występowanie przeciwciał antyfosfolipidowych u 15-20% pacjentek3, 7. Zespół przeciwciał antyfosfolipidowych lub toczeń rumieniowaty zawierają w sobie dużą liczbę interesujących składowych. Z obserwacji poczynionych przez Conley'a i Hartmanna w 1953 r wynika, że u pacjentów z SLE stwierdzono w badaniach in vitro wydłużony czas krzepnięcia. Wiele badań poświęcono prawidłowym sposobom dokonywania pomiarów i standaryzacji tych parametrów. Głównymi parametrami poddawanymi ocenie są: obecność przeciwciał antykardiolipinowych w klasach IgG i IgM i/lub występowanie wydłużonego, czasu reptiiazowego (DRWT). reptiiazowego (DRWT).
lnvestigation of a patient population with recurring pregnancy loss reveals a background prevalence of positive APS in approximately 15-20%.3, 7 The antiphospholipid antibody syndrome or lupus anticoagulant comprises an intriguing collection of parameters. From the observation by Conley and Hartmann in 1953, that two SLE patients showed prolongation of clotting time in vitro, there has been an improved methodological approach to standardisation and accurate measure of these parameters. The two main measurements of positivity are the presence of anticardiolipin antibodies (IgG/IgM) and/orthe demonstration of a prolonged phospholipid dependent dilute Russel) Viper Venom Clotting Time (DRVVT).
Ryc. 5. Wpływ HCG na odsetek sukcesu w relacji do rodzaju cyklu miesięcznego. W grupie regularnie miesiączkującej, placebo n = 29, HCG n =29, w grupie z oligomenorrhoea placebo n = 10, HCG n = 13
Fig. 5. The effect of HCG on pregnancy succes rates in relation to the pattern of menstrual cycles. In the regular cycle group, the placebo n = 29, HCG n = 29, in the oligomenorrhoea group, placebo n = 10, HCG n =13
Pomimo wielu obserwacji sugerujących występowanie zmian zakrzepowo-zatorowych w naczyniach łożyska, patogeneza tego zespołu pozostaje nieznana. Początkowe badania sugerowały, że przeciwciała antyfosfolipidowe uszkadzały komórki nabłonka naczyniowego, co prowadziło do spadku produkcji prostacyklin8. Późniejsze prace nie potwierdziły tej istotnej klinicznie informacji.9, 10 Najnowsze badania wykazały natomiast, że - paradoksalnie - produkcja prostacyklin pozostaje nie zmieniona, wzrasta natomiast produkcja tromboksanu łożyskowego.11
The pathogenesis remains unclear despite several observations that suggest the most likely mechanism is recurring placental thrombosis and infraction. Initial studies suggested that antiphospholipid antibody affected vascular endothelial cells, resulting in decreased prostacyclin production. Subsequent work has been inconsistent in confirming this preliminary and important observation. Recent work has suggested that paradoxically, prostacyclin production is unchanged and that placental thromboxane production is increased.
W ciążach, w których występują przeciwciała antyfosfolipidowe, schematy lecznicze ukierunkowane są na działania na dwóch polach: immunosupresji i/lub antykoagulacji. Od opublikowania w 1983 r. przez Lubbego doniesienia dotyczącego terapii dużymi dawkami sterydów, wykazano istnienie wielu powikłań takiego leczenia, jak np. zespół Cushingoidalny, nadciśnienie i osteoporoza. Powikłania te pojawiały się w bardzo krótkim czasie od rozpoczęciu leczenia. W jedynym kontrolowanym badaniu porównującym zastosowanie sterydów i heparyny, opracowaniu które wzbudziło wiele dyskusji12, wykazano, że zastosowanie sterydów zwiększa śmiertelności wśród matek, zaś odsetek powodzeń ciąż w obu grupach był taki sam (75%) Według tego doniesienia, użycie dużych dawek hormonów sterydowych zwiększa do 30% prawdopodobieństwo wystąpienia ciężkiego stanu przedrzucawkowego. opisano też przypadek śmierci matki z powodu listenozy Od 1990 r. kiedy to po raz pierwszy u 20 pacjentek z przeciwciałami antyfosfolipidowymi zaczęto stosować heparynę, nie stwierdzono wzrostu częstości występowania ciężkiego nadciśnienia ani zakażeń. Sukces terapeutyczny osiągnięto w 75% przypadków ustalono, że niskocząsteczkowa heparyna powinna być podawana w sposób ciągły, począwszy od pierwszego trymestru ciąży, aż do 6 tygodni po porodzie. Ten sposób terapii nie ma wpływu na masę kostną. Terapia heparyną wspomagana jest małymi ( 75mg /24h) dawkami aspiryny. Bardzo nteresujący jest związek pomiędzy podawaniem sterydów a pojawianiem się stanu przedrzucawkowego matki, co nie występuje w przypadku terapii heparyną. Jeżeli patogeneza APS jest związana wyłącznie z patologią w obrębie błon naczyniowych, to dlaczego sterydy ją uaktywniają? Być może odpowiedź na to pytanie zostanie udzielona w przyszłości.
Treatment regimens for pregnancy maintenance have focussed on two main areas, immunosuppression and/or anticoagulation. Since the seminal paper on the use of high dose steroids by Lubbe in 1983, the disadvantages of severe Cushingoid features such as nypertension and osteoporosis have become readily apparent. Furthermore, anecdotal papers abound which confuse the Clinician and the only controlled trial of steroid vs heparin12 showed considerable steroidinduced maternal morbidity, while the fetal salvage rate for both arms of the study were the same (75%). In the authors experience, high-dose steroids used in pregnancy produce a 30% incidence of severe preeciampsia as well as a single case of fetal death due to listeriosis in an immunocompromised mother. Following the introduction of heparin therapy in over 20 patients with APS since 1990, no cases of severe hypertension or infection have been observed while the treatment success rate remains at 75%. The consensus amongst most Obstetricians is to use heparin therapy from the first trimester continuousły until 6 weeks postnatal, preferably low molecular weight heparin with its bone sparing effect. The heparin therapy is combined with low dose oral aspirin 75 mg daily. It is interesting to speculate on the strong association between the appearance of severe preeclampsia and maternal immuno suppression, which is virtually absent with heparin therapy. If the pathogenesis of APS is confined exclusively to an endothelial vasculopathy, why do steroids unmask this tendency? This question deserves further study.
W celu wykrycia ewentualnej serokonwersji, u kobiet z poronieniami nawykowymi powinno się w okresie ciąży oceniać obecność przeciwciał antykardiolipinowych Ostatnie badania wskazują, że poziom przeciwciał antykardiolipinowych i toczniowa aktywność antykoagulacyjna (lupus anticoagulant activity, LAC) zmieniają się w okresie ciąży. Obecność samego LAC (dodatni DRWT) niesie ze sobą mniejsze ryzyko zgonu płodu, podczas gdy skojarzone występowanie dodatniego LAC i przeciwciał aniykardiolipinowych jest obarczone najgorszym rokowaniem, z około 40-procentowym ryzykiem śmierci dziecka. W związku z tym bardzo istotne jest określenie grupy ryzyka, w której znajdują się pacjentki z APS.
Women with recurring miscarriage need serial observation during pregnancy for evidence of seroconversion to positive anticardiolipin status. Recent work13 demonstrated that levels of anticardiolipin and lupus anticoagulant activity can vary considerably within the individuals during pregnancy. The presence of LAC alone (positive DRWT) carries less risk offetal death, while combined and sustained positive LAC and anticardiolipin antibody levels carry the worst prognosis with approximately a 40% risk of fetal death. Categorisation for APS patients is, therefore, important.
Funkcja szyjki macicy
Cervical function
Fakt, że niewydolność szyjki macicy może być przyczyną wielokrotnych strat ciąż w drugim trymestrze, jest znany od dawna. Wielokrotnie modyfikowano leczenie niewydolności przez zakładanie szwów na szyjkę macicy.14, 15 Doskonałym opracowaniem byt końcowy raport z wieloośrodkowych badań dotyczących szwów szyjkowych, opublikowany przez MRCRCOG w 1993 r. Jednak wnioski płynące z tego opracowania nie należą do konstruktywnych. Efekt końcowy obserwacji w obu grupach pacjentek: z założonym szwem szyjkowym i leczonych zachowawczo ( bez zakładania szwu) - był łaki sam. Odsetek strat ciąż w obu grupach wynosił mnie) niż 10%. Pomiędzy obu grupami nie występowały statystycznie znamienne różnice w ogólnej ilości strat ciąż. żywych urodzeń, czy też zgonów noworodków. 16
The introduction of cervical incompetence as a cause for recurring mid-trimester loss has been long established. The treatment of the condition using cervical cerclage has been classically illustrated and extensively reviewed. 14, 15 The final report of the Joint MRC-RCOG multi-centre randomised trial on Cervical Cerciage published in 1993 was a welcome addition to the literature, but the results for recurring miscarriage were inconclusive, as the numbers for both groups with more than two previous second trimester miscarriages represented less than 10% of both treated and untreated groups. The difference in the overall rate of miscarriage, stilibirth or neonatal death was not statistically significant between the two arms of the trial.16
Publikacje ośrodków zajmujące się leczeniem poronień nawykowych donoszą o kilkunastu kobietach, które straciły ciąże z powodu niepowodzeń związanych z zakładaniem szwu szyjkowego. Zakładanie szwów na szyjkę drogą przezbrzuszną, w następstwie wzrostu popularności tego zabiegu w Stanach Zjednoczonych, zostało przyjęte jako uznany sposób postępowania przez kilkunastu położników w Wielkiej Brytani.17 Z doświadczeń autorów tej metody wynika, że przezbrzuszny szew szyjkowy (transabominal cervical cerdage, TAC) daje szansę na donoszenie ciąży tym kobietom, które nie mają dziecka pomimo przebytych kilkunastu ciąż (ryc. 1). Pierwsze 3 pacjentki, których ogólna ilość strat ciąż w drugim trymestrze wynosiła 14, a które miały w 10 tygodniu ciąży zakładany szew szyjkowy drogą przezbrzuszną, zostały rozwiązane cięciem cesarskim w 31., 38., i 37. tygodniu ciąży. Szew szyjkowy zakładany drogą przezbrzuszną, chociaż będzie rzadko stosowany, znajdzie jednak swoje miejsce w specjalistycznych ośrodkach zajmujących się leczeniem poronień nawykowych.
Referral to the Miscarriage Clinic includes several wornen who have had repeated midtrimester tosses with failure of vaginal cervical cerdage. The transabdominal cervical cerdage has been adopted by several Clinician in the UK following its appraisat by American Obstetricians.17 In the author's experience, transabdominal cervical cerdage (TAC) does offer a valid treatment for those few and unfortunate women with no live births and several mid-trimester miscarriages due to cervical incompetence (Fig. 1). In the first 3 patients with a total of 14 second trimester losses who all had subsequent insertion of an abdominal cerdage at 10 weeks gestation resulted in three live births by Caesarean section at 31, 38 and 37 weeks gestation respectively. Transabdominal cerdage, although rarely done, will continue to have a place in those specialist Centres dealing witn recurring pregnancy loss.
U kobiet z wadami rozwojowymi macicy i wywiadem obciążonym stratami ciąż chirurgicznac korekcja wady poprawia rokowanie i zwiększa szansę na sukces w następnych ciążach.18 Chociaż przyjmuje się, że operacja plastyczna macicy może poprawić rokowanie, nie ma dotychczas randomizowanych badań obejmujących grupę badaną - leczoną operacyjnie i grupę kontrolną - leczoną zachowawczo. W cytowanym powyżej opracowaniu nacisk położono na grupę pacjentek leczonych operacyjnie, która miała znacznie gorszą przeszłość położniczą niż grupa kontrolna
In the presenceofuterineanomały and history of repeated miscarriage, surgical correction of the uterine anomały has been associated with iniproved pregnancy outcome in a subsequent pregnancy.18 Although Metroplasty may offer a possible improvement, there has been no prospective randomised trial ofsurgery v no interference and this most recent paper had an inherent bias in the surgically-treated group who had a far poorer obstetric history compared to the non-intervention armofthe matched population.
Czynniki hormonalne
Endocrine factors
Od wielu lat kojarzono występowanie wysokich stężeń hormonu luteinizującego oraz zespołu wielopęcherzykowego zwyrodnienia jajników z poronieniami nawykowymi.19, 20 W zasadzie nie ma wątpliwości, czy niepłodność i nawykowe poronienia pozostają ze sobą w związku, wątpliwości natomiast budzi ostatnio zagadnienie czy zespół policystycznych jajników (PCO - polycystic ovary syndrome) ma jakikolwiek szkodliwy wpływ na ciążę.21 Ponadto, autorzy tych opracowań nie znajdują różnicy w średnich poziomach LH u kobiet z zespołem PCO i kobiet z prawidłowymi jajnikami. Późniejsze badania, które negowały teorię wpływu podwyższonych stężeń LH, zostały potwierdzone w randomizowanych badaniach wykonanych w dwóch grupach; pierwszej - kobiet z regularnymi cyklami miesięcznymi, drugiej - kobiet z oligomenorrhoea. W obu wyżej wymienionych grupach poziomy LH i progesteronu w surowicy byty identyczne Niewielkie różnice występowały tylko w stężeniach estradiolu w fazie lutealnej (ryc. 2-4). Niskie stężenie estradiolu sugeruje, że być może przyczyną poronienia jest niewystarczające przygotowanie endometnum (tab. 3).3
The presence of high luteinising hormone (LH) levels and polycystic ovarian (PCO) disease has been associated with recurrent miscarriage for several years.19, 20 There is little doubt that infertility and miscarriage are inextricably linked, but recent question have been asked of the relevance of PCO and its possible deleterious effecton successful pregnancy.21 Furthermore, these authors found no difference for mean serum LH levels between women with PCO and those with normal ovaries. Further evidence that negates the LH theory was also confirmed by preconceptuał endocrine profiles in a randomly selected group of women with recurring miscarriage who had either oligomenorrhoea or regular menstrual cycles. In this group, levels of LH and progesterone were identical between those with oligomenorrhoea and regular menstruation, but the difference in tuteal phase oestradiol levels was significantly different (Figs. 2 - 4). In those women with oligomenorrhoea, the lower oestradiol levels were obseryed suggesting inadequate endometrial preparation (Table 3).3
Jednak należy pamiętać, że oligomenorrhoea w powiązaniu z wywiadem obciążonym nawracającymi poronieniami jest uznanym czynnikiem ryzyka. Prospektywne. randomizowane badania z podwójną ślepą próbą wykazały, że u kobiet z oligomenorrhoea, które przeszły co najmniej trzy kolejne poronienia we wczesnej ciąży, podawanie HCG pomiędzy 6. a 14. tygodniem ciąży zwiększa odsetek powodzeń do 86%, w porównaniu do 40% w grupie kontrolnej (otrzymującej placebo).22 U kobiet z regularnymi cyklami miesiączkowymi odsetek powodzeń w obu grupach ( HCG i placebo) był podobny i wynosił około 86% (ryc.5). Pomimo że badane grupy były stosunkowo niewielkie, znaczna poprawa u pacjentek z oiigomenorrhoea zobowiązuje do kontynuacji badań. Zaburzenia miesiączkowania występują u około 28% kobiet dotkniętych nawracającymi poronieniami.3 Obecnie prowadzi się zakrojone na szeroka skalę, wieloośrodkowe badania, które powinny przynieść jednoznaczne ustalenia w tej kwestii.
Oligomenorrhoea, therefore, represents a high-risk factor in its association with recurring miscarriage, A randomised double blind prospective controlled trial of those women who had a minimum of three consecutive early losses showed that in the oligomenorrhoeic group, the administration of HCG from weeks 6-14 increased the pregnancy success rate to 86% compared to 40% in the placebo group.22 For those women with regular menstruał cycles, HCG and placebo had a similar success rate (86%)(Fig, 5), Although the number of patients in each group were rather small, nonetheless, this significant improvement in the subset with oligomenorrhoea and recurring miscarriage requires further evaluation. Oligomenorrhoea occurs in approximately 28% of a population with recurring miscarriage.3 An enlargement of this trial on a multi-centre basis would be useful and is presently underway.
Immunomodulacja
Immunomodulation
Uważa się, że wiele przypadków poronień nawykowych jest wywołanych nadwrażliwością matki na antygeny partnera, z którymi styka się ona w czasie trwania ciąży. Immumzacja, której dokonywano różnymi sposobami, jak na przykład poprzez podawanie leukocytów ojca lub fragmentów komórek trofoblastu, miała zapobiec występowaniu odpowiedzi immunologicznej i - w konsekwencji - późniejszym poronieniom. Ta metoda jest jednak bardzo kontrowersyjna ze względu na małą skuteczność, niejasny sposób działania i możliwe działania niepożądane.
Many cases of recurring miscarriage have been assumed to be due to maternal hyporesponsiveness to the spouse's antigens encountered in pregnancy. Immunisation by various methods, including paternal leucocytes and trophoblast membrane infusion, nas been used to potentiate the immune response and prevent further miscarriage. This treatment has been highly controversial, in terms of efficacy, mode of action and side-effects.
Z chwilą, gdy immunoterapia weszła w stadium zastosowań klinicznych okazało się, że początkowo obiecujące wyniki prób klinicznych okazały się mało skuteczne w praktyce klinicznej. Immunomodulacja pomaga mniej niż 10% par obciążonych poronieniami nawykowymi.23 Retrospektywna analiza randomizowanych badań klinicznych wykazała, że brak statystycznego potwierdzenia skuteczności tej metody. Czynnikami predysponującymi do niepowodzenia, co zostało potwierdzone statystycznie, były: zaawansowany wiek matki, więcej niż 5 poronień w wywiadzie oraz obecność przeciwciał antyfosfolipidowych.3 Dokładna analiza przeprowadzona przez grupę immunoterapeutów skłoniła ich do stwierdzenia, że brak właściwych testów, które mogłyby określić, czy dana pacjentka odniesie korzyści z immunoterapii, wyklucza możliwość identyfikacji populacji pacjentek, które mogłyby odnieść korzyści z takiego postępowania". Niewątpliwie należy prowadzić badania, które określą miejsce immunoterapii w leczeniu pacjentek z poronieniami nawykowymi. Jednak im więcej się prowadzi nowych badań, tym mniejszy staje się zakres stosowania immunoterapii w leczeniu poronień nawykowych.
The early promise of irnmunotherapy as an effective treatment for recurring miscarriage has recently come of age with the realisation that whatever benefit it possesses, the effect is small and in summary heips less than 10% of affected couples.23 Subsequent metaanalysis of appropriately designed, randomised control trials has failed to show significant efficacy. Predictive factors for failure were: higher maternal age, more than five miscarriages and positive ANA and/or anticardiolipin antibody titres - a sequence recently predicted by logistic regression analysis in another Centre.3 A welcome sharpening of focus led the immunotherapist trialists group to comment that'a current lack of diagnostic tests defining the patient who most likely would benefit from irnmunotherapy, precludes the identification of a patient population that would most benefit from such treatment'. At best, the jury is stilout on the place of immunotherapy in recurring spectrum is shortering rapidly as more objective analysys is undertaken.
Podsumowanie
Overview
W kontakcie z pacjentka,, której dotyczy problem poronień nawykowych, większość położników zdaje sobie sprawę, że w następnej ciąży istnieje 60-procentowa szansa na szczęśliwe ukończenie ciąży, pod warunkiem zapewnienia pacjentce właściwej opieki, w tym wykonywania seryjnych badań USG. Jednak zawsze należy pamiętać, że uwidocznienie czynności serca płodu w pierwszym trymestrze ciąży, nie daje gwarancji na jej szczęśliwe zakończenie. Wyniki ostatnich badań wskazują na to. że pomimo uwidocznienia czynności serca w pierwszym trymestrze, u pacjentek z nawracającymi poronieniami odsetek niepowodzeń pozostaje nadal wysoki.24 Wadą tych badań było to, że grupa kontrolna liczyła ponad 100 osób, zaś grupa z poronieniami nawykowymi obejmowała tylko 23 pacjentki. Konieczne jest zatem prowadzenie dalszych badań mających na celu ustalenie przyczyn poronień. Zwraca się uwagę na ważny czynnik emocjonalny, który występuje przy stratach wczesnych ciąż.25 W ośrodkach zajmujących się leczeniem poronień nawykowych kobiety otrzymują wsparcie od wysoko kwalifikowanych specjalistów. Bardzo ważne jest - będące częścią leczenia - silne wsparcie emocjonalne, które powinno pomóc pacjentce zaakceptować rezultat leczenia - niepowodzenie lub ewentualny sukces w następnej ciąży. Diagnostyka i leczenie w ośrodku zajmującym się poronieniami nawykowymi często wymaga współpracy ze specjalistami innych dziedzin w celu wypracowania wspólnych wniosków.
When faced with a patient with recurring miscarriage, most Obstetricians know that there is a 60% chance of successful pregnancy with supportjye care and serial ultrasound reassurance. However, ultrasound reassurance and the presence of fetal heart activity in the earły first trimester is never a guarantee of continued success. A recent report shows that patients with recurring miscarriage stiII have a high ratę of miscarriage when first trimester ultrasound confirms fetal heart activity.24 Although the controlled popufation in their study was over 100, this small group with a history of recurring miscarriage consisted of 23 patients and, therefore, a larger prospective ultrasound study should be performed on this population to establish the true prevalence of miscarriage in the absence of any identifiable cause for the miscarriage. The seyere emotional impact produced by early pregnancy loss is being increasingly addressed.25 Women receive great benefit from attending a specialist Miscarriage Clinic, as it provides thorough investigation and assessment, but, more importantly, emotional support with continuity of care by the same personnel and a greater willingness to accept success or failure in a subsequent pregnancy. The expertise developed within a Miscarriage Clinic is considerable and requires close collaboration with colleagues in other specialities to provide a sound methodological approach.
U progu XX wieku istnieje wiele możliwości prowadzenia obszernych i wyrafinowanych badań dotyczących tego delikatnego problemu, jakim jest poronienie nawykowe.
As we approach 'le fin de siecle, there are ample opportunities for more elaborate and sophisticated research into the perplexing problem of recurring pregnancy loss.